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Jul 28, 2023

Migración lateral inducida por rieles de partículas a través de co intacto

Informes científicos volumen 12,

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 21775 (2022) Citar este artículo

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Detalles de métricas

Este documento presenta un método guiado por riel para aplicar un recubrimiento capa por capa (LbL) sobre partículas en un dispositivo de microfluidos. El enfoque de microfluidos pasivos permite manipular suspensiones de partículas para recubrir el sistema. La trayectoria de las partículas se controla mediante rieles grabados, lo que induce el movimiento lateral de las partículas mientras se mantiene el flujo de líquido orientado axialmente (y la interfaz de diferentes líquidos) sin perturbaciones. Se estudiaron la profundidad y el ángulo de los rieles junto con la velocidad del líquido para determinar una geometría funcional del dispositivo. Un procedimiento de recubrimiento de LbL discontinuo se convirtió en un proceso continuo, lo que demuestra que el chip puede realizar siete pasos consecutivos que normalmente se llevan a cabo en una operación por lotes, que se puede extender fácilmente a números de ciclo más grandes. El recubrimiento de las partículas con dos bicapas se confirmó mediante microscopía de fluorescencia.

La capacidad de manipular micropartículas es crucial para muchas aplicaciones en ingeniería, química, biología y física. Varias aplicaciones requieren procesamiento, clasificación o autoensamblaje de partículas. El diseño de partículas avanzadas requiere el uso de procesos de deposición para producir bloques de construcción nanoestructurados complejos. Una de las técnicas de deposición que es muy popular hoy en día es el método de ensamblaje Layer-by-Layer (LbL) 1,2 introducido por Decher et al. Este método tiene muchas ventajas: su preparación simple, versatilidad, mejora de las propiedades del material, control sobre la estructura del material, porosidad, robustez, posibilidad de aplicar altas cargas de biomoléculas en las películas3. El método LbL recibió una atención considerable en los campos de la ingeniería y la biomedicina y se aplica, por ejemplo, en la administración de fármacos, la óptica integrada, los sensores y los revestimientos que reducen la fricción. En el método LbL clásico, se forman películas delgadas mediante la deposición posterior de polielectrolitos de carga opuesta (electrolitos poliméricos) sobre un sustrato de cualquier forma, lo que da como resultado multicapas de polielectrolitos. La adsorción de la película es principalmente el resultado de interacciones electrostáticas que ocurren entre electrolitos policatiónicos y polianiónicos. La capa se puede lograr de múltiples maneras, por ejemplo, mediante revestimiento por inmersión, revestimiento por rotación o revestimiento por pulverización. La automatización de los procesos LbL utilizando reactores convencionales a macroescala es muy deseable pero difícil de implementar. Estos procesos lentos y no continuos generalmente requieren equipos voluminosos y costosos. Además, a menudo se encuentran problemas como la falta de uniformidad y la agregación de microcápsulas, lo que requiere la aplicación de pasos de procesamiento posteriores como centrifugación, lavado y resuspensión. Además, el consumo de reactivos es mayor en los procesos por lotes, lo que puede ser un factor importante cuando, por ejemplo, se trata de un fármaco caro.

El manejo de partículas es esencial en los enfoques de fabricación de partículas. Entre muchas técnicas disponibles, las pinzas ópticas son notablemente poderosas para manipular objetos individuales. Las pinzas ópticas usan fuerzas ejercidas por un haz de luz fuertemente enfocado para atrapar y mover partículas que varían en tamaño desde decenas de nanómetros hasta decenas de micrómetros y pueden usarse para organizar ensamblajes planos de partículas coloidales, pero también para construir bombas ópticas y válvulas construidas de partículas coloidales en canales microfluídicos activados con pinzas ópticas4,5,6. Otra técnica para manipular partículas utiliza ondas sonoras, que requieren una densidad de potencia menor que las pinzas ópticas. Ding et al. desarrolló un dispositivo acústico, basado en ondas acústicas de superficie estacionaria que puede atrapar y manipular micropartículas individuales con control en tiempo real7. Se utiliza una onda estacionaria acústica de flujo continuo para la separación de partículas en un rango de tamaño de decenas de nanómetros a decenas de micrómetros. La tecnología de pinzas acústicas facilita el enfoque, la separación, la alineación y el modelado de partículas8,9,10. Se utilizó una onda acústica de superficie enfocada (FSAW) en un entorno de microfluidos para producir microcápsulas con una estructura de núcleo-envoltura11. Las partículas magnéticas se pueden manipular en canales de microfluidos con el uso de campo magnético12,13. El magnetismo se ha utilizado en microfluidos para actuación, manipulación y detección. Las fuerzas implicadas en la micromagnetofluídica se han descrito ampliamente y, en general, se conocen bien14. Se han desarrollado muchas aplicaciones hasta ahora, con un ejemplo destacado de separación magnética de flujo continuo de partículas y células15. Otro método activo para controlar el movimiento de las partículas es la dielectroforesis de ángulo inclinado16. La trayectoria en zigzag de las partículas a través de tres corrientes laminares paralelas se realizó por medio de pares de electrodos paralelos inclinados adyacentes dispuestos en forma de zigzag alrededor del canal microfluídico16. Los métodos para controlar el movimiento de las micropartículas en los dispositivos de microfluidos ya se han estudiado e informado ampliamente17.

Las tecnologías descritas anteriormente, basadas en la óptica, la acústica, el magnetismo o la dielectroforesis exigen fuerzas externas adicionales ya veces se aplican sólo a las partículas de propiedades específicas (por ejemplo, magnéticas). Además, algunos de esos métodos requieren equipos muy caros.

El control pasivo del movimiento de las micropartículas en la microfluídica es un desafío, pero se ha realizado con éxito. Hay métodos que se basan en efectos de inercia o en estructuras de guía, con el diseño de estructuras funcionales y canales como el elemento crítico que permite la manipulación de partículas.

La microfluídica inercial utiliza la inercia del fluido para mejorar la mezcla e inducir la separación y el enfoque de partículas18. Mediante la integración de canales curvos (p. ej., espirales), la microfluídica inercial se puede utilizar para la separación continua de partículas en función de su tamaño19. Sangupta et al. notó que las partículas coloidales pueden seguir líneas (ranuras) en el chip microfluídico20. Estas líneas defectuosas eran aleatorias y las líneas de trayectoria no se diseñaron deliberadamente. Otros se centraron en controlar la trayectoria de las partículas en un chip de microfluidos utilizando estructuras de guía diseñadas. Parque et al. estudió la capacidad de clasificar partículas a medida que se ajustan al riel solo si tienen una orientación específica21. También se utilizó el concepto de rieles para partículas especialmente diseñadas no solo para guiarlas sino también para ensamblarlas en chip22,23,24.

Se puede encontrar más diversidad en las estructuras de guía cuando se van a manipular las gotas. Kantak et al. trayectorias de gotas impuestas por obstáculos para cubrir las gotas LbL en el chip25. También se desarrolló otro método, con las gotas confinadas por el techo de un canal y atrapadas y guiadas por rieles y anclas grabadas en la superficie superior del canal. Para reducir la energía superficial de las gotitas, entran en una depresión local26. Ahn et al. presentó un método simple para guiar, distribuir y almacenar un tren de gotitas mediante el uso de flujos laterales, pistas de guía de cavidades y cámaras de almacenamiento27. Las estructuras de raíles también se utilizaron para la clasificación de burbujas de gas en líquido28.

Otro método implica la interacción magnética. Los rieles ferromagnéticos se utilizan para crear localmente pozos de potencial magnético. Cuando el campo está apagado, las gotas magnéticas siguen el flujo de líquido. Al encender el campo magnético, las gotas experimentan una fuerza magnética que afecta su trayectoria al pasar sobre el riel magnetizado29. Se utilizó una combinación de manipulación láser activa (óptica) y manipulación pasiva por parte de estructuras como rieles y anclajes en microfluidos para modelar matrices 2D con gotitas de una manera altamente selectiva30.

En el presente artículo, presentamos un concepto para manipular la trayectoria de partículas en canales microfluídicos. Presentamos un método pasivo que no requiere una fuerza externa o propiedades específicas de las micropartículas. Mostramos el uso de un riel guía de partículas con el objetivo de contactar la partícula con múltiples líquidos que corren en paralelo. Se estudia el impacto de la geometría del riel (altura y ángulo del riel) en la estabilidad del movimiento guiado por partículas, así como de la (interfaz) de los líquidos de co-flujo. Usar rieles en la parte inferior del canal es más práctico que usar estructuras en el canal de microfluidos (como pilares) porque es menos propenso a obstruirse durante el recubrimiento LbL, lo que tiene un impacto en asegurar la estabilidad de los flujos multilaminares.

Luego construimos un mapa operativo de los regímenes líquidos obtenidos y aplicamos este conocimiento para diseñar y validar un chip microfluídico que reemplaza siete pasos consecutivos en una metodología de recubrimiento LbL. El recubrimiento en chip es rápido y solo requiere unas pocas decenas de segundos.

El chip se fabricó internamente moliendo polimetilmetacrilato (PMMA) como sustrato. El contorno del chip se presenta en la Fig. 1. El chip se compone de tres capas diferentes que se ensamblaron y unieron posteriormente. El chip tiene tres entradas y tres salidas y las dimensiones de la capa superior son 6 mm × 50 mm (2 mm de espesor). La capa intermedia tiene 1 mm de espesor y tiene un canal de 4 mm de ancho y 30 mm de largo. La parte inferior de la viruta tiene un espesor de 2 mm y tiene una ranura (carril) fresada en su superficie. Al comienzo del riel hay una zona de ranuras en forma de triángulo para facilitar el atrapamiento de las partículas introducidas con el líquido durante el experimento. El ancho del riel es de 300 µm y la profundidad del riel es de 45 a 310 µm, según el diseño del chip. La profundidad del carril se determinó mediante un perfilómetro (Filmetrics Profilm 3D). Las mediciones se realizaron en cinco posiciones diferentes para cada riel (Fig. 2) antes de unir el chip. Se aplicó el mismo método para medir la rugosidad, Rg, de la superficie inferior de la viruta y el riel. Después de probar diferentes ángulos de rieles: 0°, 5°, 10°, 15°; se diseñó y fabricó un chip en zig-zag (Fig. 1d). El chip en zig-zag fue diseñado para el recubrimiento de partículas LbL en el chip y está construido, de manera similar a los chips anteriores, a partir de tres capas, pero es más largo (la capa superior tiene unas dimensiones de 6 mm × 20 cm, y la capa intermedia tiene un canal de 4 mm de ancho y 18 cm de largo) y su riel está formado por rieles de 0° y 5° conectados entre sí en forma de zig-zag. Por lo tanto, el chip en zig-zag puede acomodar cuatro segmentos de riel a 5° con respecto a la dirección del canal (ver Fig. 1d). Como ejemplo de un chip en zig-zag, en la figura 1S se muestra una imagen de un chip de PMMA con un canal escalonado en zig-zag.

Esquema del chip: (a) vista superior, (b) partes del chip, (c) vista lateral, (d) un chip en zig-zag [no a escala: el chip en zig-zag es más largo que un solo riel astilla en (c) (50 mm)].

Medición con perfilómetro de la profundidad del riel antes de unir las partes del chip: (a) vista 3D, (b) perfil de línea.

El etanol fue elegido como líquido portador para estudiar el comportamiento del flujo de líquido en el chip por múltiples razones, la más importante de las cuales es un excelente solvente para muchos productos químicos. Además, humedece el PMMA, lo que garantiza una fácil eliminación de las burbujas de gas y evita que las partículas se adhieran a la superficie.

Se introdujo etanol en el chip a través de las tres entradas. La corriente del medio era pura, mientras que las corrientes adyacentes se colorearon con tinte azul para visualizar el flujo, consulte la Fig. 3a. El caudal de los tres líquidos se controló con una bomba de jeringa. Los líquidos siempre se introdujeron a la misma velocidad de flujo, con un rango de 20 a 240 mL h-1 con velocidades de líquido lineales correspondientes de 4,2 a 50 mm s-1. Tenga en cuenta que estos valores se refieren a velocidades de líquido promedio en el chip. La velocidad del líquido es máxima en la parte central del flujo y disminuye a cero en el límite. Por lo tanto, al nivel de las partículas que se mueven cerca del fondo del chip, la velocidad del fluido es sustancialmente menor que el valor promedio. Las velocidades reales del fluido al nivel de las partículas se estiman a continuación en "Métodos", "Perfil de velocidad del fluido".

(a) Esquema del experimento: (i) vista superior del chip, (ii) sección transversal del chip. (b) Tres regímenes observados para un carril con un ángulo de 15°, barra de escala de 1 mm.

Al realizar los experimentos, se observaron tres tipos de comportamiento del flujo de líquido, denominados en adelante como regímenes 1, 2 y 3, ver Fig. 3b.

Se observan tres franjas claras en líquidos cofluyentes azul-transparente-azul. El líquido en toda el área de la corriente media es transparente. Esto significa que hay etanol (transparente) en el riel y en el canal sobre el riel. El riel se llena con los diferentes líquidos dependiendo de la posición del riel en el chip. Se llena con el líquido que fluye por encima de él.

Aunque se puede distinguir el coflujo de los tres líquidos, el etanol de color azul está presente a lo largo de toda la longitud del riel. Esto es visible en el chip donde el etanol transparente fluye en el medio del canal mientras que debajo el etanol de color azul fluye dentro del riel. El inicio del riel está en la entrada del chip donde se introduce el etanol de color azul. Este líquido invade el carril y lo llena en toda su longitud.

Ya no se observan bordes claros entre los líquidos que cofluyen. El tinte azul cubre el área de la corriente media.

La aparición de los tres regímenes de transporte de líquidos en el riel en función de la profundidad del riel y la velocidad del líquido se resume en la Fig. 4. El régimen 1 se observó para velocidades de los líquidos > 15 mm s−1 con una profundidad del riel < 100 µm . El régimen 2 se observó para velocidades de los líquidos > 15 mm s−1 y rieles de profundidad > 160 µm. Se observó el Régimen 3 para velocidades bajas de los líquidos < 15 mm s−1 para todos los rieles probados.

Mapa que muestra dónde se observan los tres regímenes de transporte de líquidos en un riel en función de la profundidad del riel y el caudal de líquido.

Con el fin de proporcionar condiciones para tratamientos químicos repetitivos sobre partículas, solo se consideran apropiadas las condiciones que conducen al Régimen 1 porque cada partícula que viaja en el riel debe estar en contacto con el líquido de la misma naturaleza que el líquido sobre el riel. Para los procedimientos de recubrimiento LbL, por ejemplo, las partículas deben viajar a través de tres líquidos diferentes para someterse a un recubrimiento bicapa, es decir: líquido con el primer agente de recubrimiento, luego líquido de enjuague y luego líquido con el segundo agente de recubrimiento.

Para probar cómo las partículas siguen el riel, se introdujeron en el chip esferas de 89 µm de diámetro como una suspensión en etanol de color azul. La suspensión se introdujo en la entrada, que está conectada a la parte inicial del riel. La velocidad de las partículas introducidas en el chip disminuye rápidamente tan pronto como las partículas tocan el fondo del chip. Es crucial que las partículas toquen la superficie del fondo del chip para poder permanecer dentro del riel. Se controló el área del chip (4 mm de ancho × 10 mm de largo) donde el riel cruzaba el flujo de líquido para evaluar si las partículas seguían el riel, cruzando así tres corrientes de líquido (ver Fig. 5). La partícula debe seguir el carril sin chocar con otras partículas. Si lo hacen, esto puede provocar golpes y el posterior escape de una o ambas partículas. En el presente estudio solo se consideraron eventos de partículas individuales.

(a) Partícula siguiendo el carril de 10°, profundidad 45 µm, velocidad del líquido 12,5 mm/s; (b) partículas que escapan del riel de 15°, profundidad 73 µm, velocidad del líquido 12,5 mm/s. Las barras de escala son de 1 mm.

Se estudió el comportamiento de las partículas sobre los raíles con los siguientes ángulos respecto al eje del canal: 0°, 5°, 10° y 15° (ver Fig. 6). El esquema de los chips se presenta en la Fig. 6d. Las profundidades del riel fueron 45 ± 1 µm y 70 ± 1 µm. El rango del caudal de líquido estudiado fue de 4,2 a 42,0 mm s−1. Se observó que a una velocidad lineal del líquido por debajo de 6,5 mm s−1, las partículas no se desplazan sin perturbaciones a lo largo del chip y, a menudo, se detienen en la superficie del chip.

Fracción de las partículas de ø 89 µm siguiendo el carril de profundidad (a) 45 ± 1 µm y (b) 72 ± 1 µm. (c) Velocidad de partículas siguiendo un carril. La estabilidad y la velocidad de las partículas depende de la profundidad del riel, el ángulo y el caudal del líquido portador. (d) Esquema de las fichas.

Registramos las partículas que viajaban en el riel y medimos su velocidad usando GDPTlab v1.2 a Matlab GUI31. Primero, los colores de las imágenes en blanco y negro se invirtieron utilizando un código Matlab porque GDPTlab solo funciona con imágenes de campo oscuro (fondo oscuro e imágenes de partículas brillantes). Luego, analizamos las posiciones de cada partícula con GDPTlab y medimos su desplazamiento durante un tiempo determinado (Fig. 6c). Cada punto representa la medición de un mínimo de 10 partículas. La desviación estándar relativa (RSD) de la velocidad de las partículas fue del 15 %. La velocidad promedio del líquido se calculó midiendo el tiempo de recolección del líquido a la salida del chip en un cilindro de medición. La RSD de la velocidad del líquido fue del 5%. La velocidad de la partícula que sigue al riel es mucho menor que la de la partícula fuera del riel. En general, el desplazamiento de partículas en el riel (en la dirección del riel) fue aproximadamente diez veces más lento que la velocidad promedio del líquido (en dirección axial) en el canal (ver "Métodos", "Perfil de velocidad del fluido").

La reducción observada en la velocidad lineal se puede atribuir a una velocidad local más baja que la velocidad promedio en todo el canal, por un lado, y la ocurrencia de las fuerzas (rotacionales y de fricción) que actúan sobre la partícula, por otro lado. Para evaluar la magnitud del efecto de la velocidad, se realizaron simulaciones COMSOL en diferentes ángulos de ranura de 0° a 15°, suponiendo un caudal axial promedio fijo de 25 mm s−1 Re = 18,4). La magnitud del campo de velocidad axial se muestra en la Fig. 7a. Como se puede notar, la presencia del surco poco profundo tiene solo una pequeña influencia en el campo de velocidad axial en el canal microfluídico. Para comparar la velocidad observada de las partículas en la ranura, se midió la velocidad local del líquido en la dirección de la ranura a una altura del radio de la partícula (44,5 µm). En la Fig. 7b, se puede ver que se observan velocidades ligeramente más altas para un surco menos profundo. Además, la velocidad disminuye ligeramente al aumentar el ángulo. A 25 mm s−1, la velocidad del líquido al nivel del centro de la partícula es (5,4 ± 0,1 mm s−1 para un surco de 70 µm de profundidad y 6,3 ± 0,1 mm s−1 para un surco de 40 µm de profundidad) mucho menor que el promedio velocidad de flujo (25 mm s-1), pero aún considerablemente mayor que la velocidad de partículas observada (3,0 ± 1,0 mm s-1). La velocidad local puede variar ligeramente dependiendo de la posición del riel. Se supuso que la partícula permanece cerca del centro del surco mientras que, en realidad, es empujada hacia la pared del surco, donde la velocidad es ligeramente inferior (es decir, 3,2 ± 0,1 mm s−1 para el surco de 70 µm de profundidad y 4,9 ± 0,1 mm s−1 para la ranura de 40 µm de profundidad). La diferencia de velocidad restante se puede atribuir a las fuerzas de fricción y rotación (consulte la sección a continuación para obtener más detalles).

Simulación COMSOL a un caudal de líquido de 25 mm s−1. (a) Sección transversal del canal de microfluidos que muestra el campo de velocidad axial. (b) Velocidad del líquido local en la dirección del surco para diferentes ángulos y profundidades del surco, en el centro del surco (cuadrados) y cerca de la pared del surco (círculos).

La Figura 6a muestra la fracción de las partículas que siguen el carril de 45 ± 1 µm de profundidad. Se observa que a medida que aumenta la velocidad del líquido, más partículas escapan del riel. Cabe destacar que el ángulo del raíl también es un factor importante. Todas las partículas viajan dentro de la trayectoria del riel de 0° y 5° hasta una velocidad del líquido de 25 mm s−1. Como comparación, para la misma velocidad del líquido de 25 mm s−1, ninguna de las partículas permanece en el riel de los ángulos 10° y 15°. Cuanto mayor sea el ángulo del riel, mayor será la fracción de partículas que escapan para una velocidad de líquido dada. Otro factor importante que determina la estabilidad de las partículas es la profundidad del riel. La fracción de partículas guiadas por el riel es mucho mayor para la misma velocidad del líquido y la condición del ángulo del riel cuando el riel es más profundo (Fig. 6a,b).

La calidad de definición del riel obviamente también juega un papel fundamental. Los rieles mecanizados CNC (control numérico por computadora) (ver "Materiales y productos químicos usados") tienen pequeñas imperfecciones. La rugosidad local (expresada como Rg) determinada por un perfilómetro (Filmetrics Profilm 3D) estuvo siempre en el rango submicrónico (ver Fig. 2b para un gráfico de rugosidad característico) para todos los canales probados. Las diferencias en la profundidad del canal a lo largo de un solo canal medido en cinco ubicaciones diferentes fueron significativamente mayores y alcanzaron hasta 7 µm entre los valores máximos (punto más alto y más bajo) dentro de un solo canal. La variación de chip a chip en profundidad expresó una desviación estándar de 1,0 µm y 2,3 µm para canales de 43,8 µm y 71,0 µm de profundidad, respectivamente (n = 4).

Aunque las líneas que representan la fracción de partículas en el riel en función de la velocidad del líquido para chips similares no son idénticas, llama la atención que todas tienen la misma posición del umbral en el que las partículas comienzan a ser inestables en el riel y escapar.

Las imperfecciones de la superficie de las paredes laterales y del fondo del riel pueden desencadenar los eventos de escape. De hecho, si las superficies del riel fueran perfectas, el equilibrio de fuerzas determinaría si una partícula escapa o no del riel. Por ejemplo, en un riel lo suficientemente profundo, las partículas permanecerían dentro del riel siempre que las fuerzas de elevación sean insuficientes para provocar el escape, y esto se mantendría en toda la longitud del riel. Por otro lado, si el equilibrio de las fuerzas es opuesto, como por ejemplo, en un riel muy poco profundo, entonces las partículas escaparían del riel. Sin embargo, como se observó en el experimento, cuando el ángulo del riel con respecto a la dirección del flujo aumenta, los eventos de escape comienzan a ocurrir con una velocidad creciente en diferentes posiciones del riel, es decir, al azar: a veces las partículas escapan en el principio del riel y, a veces, esto sucede en diferentes posiciones, o no sucede en absoluto (es decir, la partícula permanece dentro del riel). Este comportamiento implica que el proceso de escape se puede modelar agregando una fuerza aleatoria en las ecuaciones de movimiento, de manera similar a la fuerza térmica en el caso de las partículas brownianas. Esta fuerza aleatoria se puede interpretar como causada por imperfecciones aleatorias o asperezas en la superficie del riel.

En general, el movimiento de una partícula impulsada en un riel por el fluido que fluye a lo largo del canal en la configuración que se muestra en la Fig. 8 obedece a la siguiente ecuación de movimiento:

donde m es la masa de la partícula, \(\ddot{r}\) denota la segunda derivada de la coordenada r con respecto al tiempo t, y las fuerzas \({F}_{g},{F}_{ b},{F}_{l},{F}_{dr},{F}_{w},{F}_{d}\) y \({F}_{wf}\) representan la gravedad, la flotabilidad, la(s) fuerza(s) de sustentación, la fuerza motriz, la fuerza de reacción de la pared, el arrastre de Stokes y las fuerzas de fricción de la pared, respectivamente.

(a) El movimiento de una partícula, impulsada por el flujo de fluido, en el riel. Las flechas azules largas muestran el flujo de fluido en el chip y las flechas azules cortas indican el flujo en el riel. Fuerzas y velocidades principales (en el régimen sobreamortiguado): la fuerza de gravedad, Fg, es compensada por la fuerza de reacción del fondo del riel Frb, la velocidad de las partículas en el riel, vpr, proporcional a la velocidad del fluido en el riel resultante de la velocidad del fluido en el fondo del chip, vfcb, y la fuerza de reacción de la pared Frw. (b) Las imperfecciones en la parte inferior y las paredes laterales del riel están modeladas por una fuerza aleatoria. (c) Ejemplos de trayectorias de partículas simuladas: las partículas escapan del riel (círculos azules y verdes) y siguen el riel (círculos rojos).

Como se observó en el experimento, las partículas se mueven con una velocidad constante, a lo largo de trayectorias casi rectas dentro del riel, lo que significa que las fuerzas gobernantes en la Ec. (1) se equilibran entre sí y el movimiento de las partículas se sobreamortigua. Esto nos permite simplificar considerablemente la descripción.

Así, las partículas se mueven con una velocidad constante proporcional a la velocidad del fluido al nivel de la partícula (ver "Métodos", "Perfil de velocidad del fluido"). Además, su movimiento se ve afectado por una fuerza aleatoria debida a las imperfecciones. Este movimiento se puede modelar mediante ecuaciones simples sobreamortiguadas de tipo Langevin en dos dimensiones,

donde v0 es la velocidad de la partícula impulsada por el flujo del fluido (en ausencia de otras fuerzas), θ es la dirección del flujo con respecto al canal del chip, \({\xi }_{0}\left(t \right)=({\xi }_{0, x}\left(t\right),{\xi }_{0, y}\left(t\right))\) es un no- ruido gaussiano de tipo térmico correlacionado (debido a las imperfecciones) con funciones de correlación: \(\langle {\xi }_{0,i}\left(t\right)\rangle =0\) y \(\langle {\ xi }_{0,i}\left(t\right){\xi }_{0,j}\left(0\right)\rangle =2{D}_{0}{\delta }_{ij }\delta \left(t\right)\), donde (i, j) = (x, y), D0 es el coeficiente de difusión, y δij y δ(t) son el símbolo delta de Kronecker y la función delta, respectivamente . Tenga en cuenta que la ecuación. (2) es similar a las ecuaciones de Langevin que describen el movimiento de partículas impulsadas o autopropulsadas32,33,34,35, donde la velocidad impulsora v0 corresponde a la velocidad autoimpulsada de las partículas autopropulsadas. La fuerza aleatoria \({\xi }_{0}\left(t\right)\) en la Ec. (2) tiene distribución gaussiana, y la medida de su amplitud promedio es la "temperatura efectiva", Teff, que en general es la "intensidad de ruido"36, o una medida de fluctuaciones35. En el caso del movimiento browniano, Teff es la temperatura T, que está relacionada con el coeficiente de difusión, D0, a través de la fórmula de Stokes-Einstein: D0 = kBT/(6πηrp), donde kB es la constante de Boltzmann, η es la viscosidad del fluido y rp es el radio de la partícula. En el caso general, Teff es una medida de fluctuaciones, no solo fluctuaciones térmicas, sino de cualquier naturaleza, por ejemplo, fluctuaciones de posición (por ejemplo, debido a la rugosidad de la superficie del riel).

El efecto de la rugosidad de las paredes del canal se puede introducir mediante la renormalización del coeficiente de difusión efectivo, Deff, como sigue. Cuando una partícula ejecuta un camino aleatorio, caracterizado por un tiempo de persistencia τrw y una velocidad vrw, la Deff correspondiente se puede presentar como Deff = D0 + Drw, donde Drw = τrw(vrw)2/4 es la contribución debida al camino aleatorio33,37 . El efecto de la rugosidad da como resultado movimientos aleatorios de una partícula con velocidad vrg, que es del orden de la velocidad impulsora del flujo, es decir, vrg ~ vflujo ∙ cos(θ), y con tiempo de persistencia τrg = Rg/vrg, donde Rg caracteriza la rugosidad espacial de las paredes. Por lo tanto, podemos aproximar Deff de la siguiente manera: Deff = D0 + Rgvrg/4. Tenga en cuenta que para partículas lo suficientemente grandes de rp ~ 100 μm y rugosidad submicrométrica de las paredes del canal, Rg ~ 0,1 μm, Rgvrg/4 > > D0 y, por lo tanto, Deff está determinada por la rugosidad de las paredes del canal, Deff ≈ Rgvrg/ 4, mientras que la difusión térmica es insignificantemente pequeña en comparación con los movimientos aleatorios debido a las imperfecciones de la pared. Usando la fórmula de Stokes-Einstein, podemos introducir formalmente una "temperatura" efectiva, Teff, que caracteriza las fluctuaciones del movimiento de las partículas debido a la rugosidad de la pared del canal, Deff = kBTeff/(6πηrp). Observamos que esta cantidad, Teff, tiene una naturaleza diferente a la habitual T (que es una medida del ruido térmico) y caracteriza la intensidad del ruido resultante de las colisiones de una partícula con la rugosidad superficial: Teff = f(Rg).

Los resultados de la simulación para el ángulo θ = 15° y Rg ~ 0,1 µm para una partícula de 89 µm se presentan en la Fig. 8, donde se muestran tres trayectorias típicas. Una trayectoria corresponde al caso en que el evento de escape (aleatorio) ocurre al comienzo del movimiento de una partícula en el riel. El otro muestra un escape por el medio de la barandilla. Después del escape, las partículas se mueven en el fondo del chip siguiendo la dirección del fluido. Finalmente, se muestra el caso en la figura cuando una partícula no escapa y permanece en el riel. Las trayectorias simuladas presentadas son similares a las observadas en el experimento. Tenga en cuenta que todas las trayectorias que se muestran en la Fig. 8 se calculan para el mismo conjunto de parámetros, y los eventos de escape están determinados por una fuerza aleatoria que modela las imperfecciones de la pared del canal.

Después de definir la geometría óptima del riel y el rango de la velocidad del líquido, las condiciones descritas anteriormente se aplicaron a un chip en zig-zag, consulte la Fig. 1d. El chip en zig-zag tiene un riel de 70 ± 1 µm construido con rieles alternos con ángulos: −5°, 0°, 5°, 0° (primer zig-zag) y nuevamente −5°, 0°, 5°, 0° (segundo zig-zag). Las tres primeras corrientes de etanol se introdujeron a una velocidad de 25 mm s−1. Las corrientes laterales se colorearon con Patent Blue para la visualización del flujo de líquido. Las partículas se introducen en la corriente intermedia (etanol). Las corrientes líquidas laterales contienen etanol de color azul. A lo largo de toda la longitud del chip en zig-zag, el comportamiento del líquido sigue el Régimen 1. Esto se puede ver en la Fig. 9a y la Fig. 2S. Además, la difusión del colorante desde las corrientes laterales a la corriente central es insignificante para toda la longitud del chip.

(a) Imagen de microscopía óptica de (a) el canal en diferentes posiciones en el chip; (b) las partículas siguiendo el carril en el primer zig-zag. Líquidos laterales: EtOH con tinte azul, líquido medio: EtOH. Los tres líquidos se introducen a una velocidad de líquido de 25 mm s−1. La barra de escala es de 1 mm.

Las partículas se introdujeron en el chip a través de la corriente intermedia. Esto les da la posibilidad de quedar atrapados en el riel mientras todavía están presentes en la solución de enjuague. Esto garantiza que todas las partículas pasen el mismo tiempo en la corriente lateral. Las partículas seguían a lo largo del carril que se presenta en la Fig. 9b, el primer zig-zag, y la Fig. 3S (el primer y segundo zig-zag). La distancia entre los cambios de partículas depende de la posición en el chip. Más cerca del lado (carril 0°) las partículas se mueven un poco más despacio y se acercan más unas a otras. Por lo tanto, se prefiere que las partículas se introduzcan en el chip con una distancia de > 5 mm entre ellas.

Se utilizó una solución de poli(ácido acrílico) PAA (0,033% p/p) en etanol y una solución de poli(etilenimina) marcada con rodamina PEI-Rh (0,033% p/p) en etanol. Cada paso de recubrimiento se alternó lavando las partículas con etanol (Fig. 10). La deposición de la bicapa PAA/PEI-Rh se verificó mediante microscopía de fluorescencia.

Representación esquemática de una partícula de PMMA-NH2 depositada con poli(ácido acrílico) (PAA) y poli(etilenimina) marcadas con bicapas de rodamina (PEI-Rh) mediante la técnica capa por capa (LbL). Los pasos 1 a 4 muestran la deposición de una bicapa de PAA/PEI-Rh (LbL-1-PMMA-NH2) sobre una partícula de PMMA-NH2. Los pasos 5 a 8 muestran la deposición de la segunda bicapa de PAA/PEI-Rh (LbL-2-PMMA-NH2) sobre una partícula.

Para el depósito de la primera capa, se añadieron 0,5 ml de una solución de PAA a un vial de vidrio que contenía PMMA-MAG-NH2 cargado positivamente. Se permitió que prosiguiera la adsorción durante 10 min seguido de agitación suave. Después de eso, las partículas se mantuvieron en el fondo del vial con la ayuda de un imán, luego se retiró la solución y las partículas se lavaron dos veces con etanol. A continuación, se añadieron 0,5 ml de solución de PEI-Rh a las partículas recubiertas con PAA y se permitió que interactuaran durante 10 min, seguido de la eliminación de la solución y el lavado con etanol. El proceso se repitió, dando lugar a la deposición de una segunda bicapa PAA/PEI-Rh.

A continuación, se realizó el recubrimiento de las partículas con el chip en zig-zag, que tiene un riel de 75 ± 1 µm. Las corrientes laterales están compuestas por solución de etanol PAA (solución de polianión) y solución de etanol PEI-Rh (solución de policatión). El etanol se introduce en la corriente intermedia como solución de lavado. Las partículas de PMMA-MAG-NH2 cargadas positivamente (98,5 µm de diámetro) se introducen en la corriente intermedia y son transportadas secuencialmente por la solución de PAA, el etanol y la corriente de PEI-Rh para someterse a la deposición de la primera bicapa (el primer zig-zag) . Después de seguir la trayectoria del segundo zig-zag, se deposita la segunda bicapa, ver Fig. 11a. Las partículas se recogieron a la salida del chip en un vaso de precipitados que contenía etanol. Después de que las partículas sedimentaran, el líquido se eliminó lavando las partículas dos veces con etanol. Las imágenes de microscopía fluorescente confirmaron la presencia de dos bicapas, ver Fig. 11e. La intensidad de fluorescencia fue comparable con la de las partículas con dos bicapas recubiertas en lote.

(a) Representación esquemática de partículas de PMMA-NH2 depositadas con poli (ácido acrílico) (PAA) y poli (etilenimina) marcadas con bicapas de rodamina (PEI-Rh) mediante la técnica capa por capa (LbL) en chip. (b–e) Fotografías de fluorescencia de partículas magnéticas de PMMA-NH2: (b) partículas sin recubrimiento (control), (c) partículas con una bicapa (LbL-1-PMMA-NH2), recubiertas en lote, (d) partículas con dos bicapas (LbL-2-PMMA-NH2), recubiertas en lote, (e) con dos bicapas (LbL-2-PMMA-NH2), recubiertas en chip. Las barras de escala son de 200 µm.

En la Fig. 11b-e, se presentan imágenes de microscopía fluorescente de partículas de PMMA-MAG-NH2 con (b) cero, (c) uno y (d) dos bicapas. Las partículas sin recubrimiento no muestran fluorescencia. Las partículas con dos bicapas muestran una mayor intensidad que las partículas con una bicapa.

Todo el proceso de recubrir las partículas con cuatro subcapas requirió siete pasos secuenciales: 1-PAA, 2-lavado, 3-PEI-Rh, 4-lavado, 5-PAA, 6-lavado, 7-PEI-Rh y tomó alrededor de 1 mín.

Cabe mencionar que el tiempo que las partículas estuvieron expuestas a cada una de las soluciones de recubrimiento y que la solución de lavado fue corto (una docena de segundos), lo cual fue suficiente para sufrir la deposición de una subcapa. Es posible que el hecho de que el líquido se refresque continuamente dentro del riel, y que las partículas se deslicen y giren mientras se mueven, ayude a que el recubrimiento de partículas sea eficiente. Esto es nuevamente una ventaja para realizar LbL en el chip.

El recubrimiento de LbL suele ser rápido, pero en caso de que se necesite un tiempo de reacción más prolongado, se pueden disminuir las velocidades de flujo de los líquidos introducidos. Esto debe hacerse con cuidado de tal manera que el sistema todavía esté en el Régimen 1 y no en el Régimen 3. Para permanecer en el Régimen 1, es posible cambiar la geometría del chip: por ejemplo, alargar o ensanchar el canal, o eventualmente introducir paredes entre los arroyos. Nuestro sistema se puede aplicar a partículas de diferentes diámetros. Esto requerirá la adaptación de la profundidad del riel. Una estimación cuidadosa de la dimensión óptima será el tema de nuestro próximo estudio. Gracias a que no se aplica fuerza externa, nuestro sistema es universal para partículas y potencialmente para gotas pesadas o flotantes (invirtiendo el chip en este último caso). La concentración relativamente alta de partículas se puede procesar de manera continua.

Nuestro sistema se puede utilizar en múltiples ensayos químicos y biológicos (por ejemplo, inmunoensayos) que requieren numerosos reactivos líquidos y lavados que se introducen secuencialmente. Vemos la ventaja de usar el riel grabado en que nuestro sistema es menos propenso a obstruirse que las estructuras de guía que obstruyen el flujo y las partículas que transporta, lo que resulta en una acción de filtrado.

Los chips de PMMA se diseñaron y fabricaron internamente con el uso de una fresadora CNC de alta velocidad (Datron Neo, Datron AG., Alemania). La profundidad de los surcos se midió con un perfilómetro (Filmetrics Profilm 3D). Las partes del chip fueron ensambladas y unidas con el uso de acetato de etilo que se introdujo en una cantidad discreta entre las capas del chip38. Se pegaron capilares de vidrio (diámetro interno (ID) 450 µm, diámetro externo (OD) 670 µm, Polymicro, Achrom) a las entradas y salidas del chip para introducir los líquidos con el uso de bombas de jeringa o bombas presurizadas (Fluigent). Para la suspensión de partículas, se usó un mezclador de vórtice (VWR) para hacer vibrar el tubo Falcon que contenía la suspensión de partículas para evitar la sedimentación de partículas en el fondo del tubo Falcon.

En nuestro trabajo utilizamos partículas de poliestireno magnético (PS-MAG-AR110, 89 µm, SD = 1,2 µm, óxido de hierro = 10 %, Microparticles GmbH) y partículas de poli(metacrilato de metilo) funcionalizadas con amino magnético (PMMA-MAG-NH2, 98,5 µm, Micropartículas GmbH). Las propiedades magnéticas de las partículas no son necesarias para nuestros experimentos, pero en la etapa de optimización de la configuración fueron convenientes para regenerar el dispositivo.

Los experimentos se realizaron en etanol de grado técnico. Se usó azul patente (Aldrich) como colorante para visualizar los flujos en el chip.

Polietilenimina, (PEI, ramificado, promedio 25 kDa por LS promedio Mn 10 kDa por GPC) y Poli(ácido acrílico) (PAA) (35% en peso; solución en agua, PM típico 100 kDa) se adquirieron de Aldrich. El isotiocianato de rodamina se adquirió de Cayman Chemical Company.

Se disolvió PEI en sulfóxido de dimetilo, DMSO (Sigma-Aldrich) junto con isotiocianato de rodamina B (RITC, isómeros mixtos, Cayman Chemical Company). La mezcla se agitó durante 5 h. Después de eso, se agregó etanol para diluir el PEI al 1%. La mezcla se dializó contra etanol (bolsa de diálisis con corte de 12 a 15 kDa) durante una semana para eliminar el DMSO y el RITC que no reaccionó. La concentración de la solución marcada con PEI-Rodamina (PEI-Rh) dializada se calculó como 0,87 % y se usó como solución madre.

Como muestran J. Pazourek y J. Chmelik39, la velocidad del fluido en un canal con una sección transversal rectangular donde un lado es mucho más grande que el otro, h > > w, está relacionada con la coordenada y por la expresión analítica simple :

donde \(\Delta p\) es la caída de presión entre los lados opuestos del canal, \(\mu\) es la viscosidad dinámica del fluido, L es la longitud del canal y w es la altura del canal en la dirección y.

La velocidad del líquido se puede calcular directamente a partir de la ecuación. (3). Sin embargo, conocemos la velocidad promedio del líquido, , medida experimentalmente y, por lo tanto, es útil expresar v(y) a través de esta cantidad conocida. La velocidad promedio se puede calcular integrando la ecuación. (3) a lo largo de la altura, de −w/2 a w/2, y dividiendo por w, resultando en:

y

Este resultado, Ec. (5), es válido para un canal de sección rectangular donde el ancho es mucho mayor que la altura, h >> w, y el valor máximo,

se logra a lo largo de la línea y = 0.

El chip tiene una sección transversal rectangular con anchura y altura comparables, 4 mm × 1 mm. Por lo tanto, es razonable suponer que el perfil de velocidad del fluido es parabólico en ambas direcciones, en la dirección x (ancho) y y (alto), y la velocidad máxima se alcanza en un punto (x = 0, y = 0 ). Esto significa que vmax en la Ec. (6) se convierte en una función de x, y su promedio, , está relacionado con vmax(x = 0) a través de la misma relación que y vmax en la ecuación. (6):

Así, la velocidad promedio en un canal con perfil de velocidad parabólica en ambas direcciones es 2/3 de su valor para un canal con ancho infinito [Ecs. (3)–(5)]. Por lo tanto, para evaluar la velocidad del fluido v(y) para x ≈ 0, el lado derecho de la Ec. (5) debe corregirse por un factor de 3/2.

Así, para una partícula de 89 μm de diámetro, la velocidad del fluido al nivel del centro de la partícula es aproximadamente

Este resultado analítico también es consistente con la estimación del perfil de velocidad del fluido encontrado en las simulaciones de COMSOL.

Dentro del riel, el flujo se puede considerar aproximadamente como un flujo de Couette, siendo la capa superior impulsada por el flujo cerca de la parte inferior del chip y con velocidad cero en la parte inferior del riel. Por lo tanto, la velocidad del fluido disminuye aún más en el riel, y para una partícula de 89 μm en un riel de unos 100 μm de profundidad, la velocidad se estima en ≈ 0,1 del valor promedio en el chip.

La fabricación de partículas, el recubrimiento o los ensayos biológicos son procedimientos laboriosos y que requieren mucho tiempo, lo que requiere que las soluciones de reacción y/o lavado se carguen por separado y secuencialmente una a la vez.

En este artículo, presentamos un método pasivo novedoso para guiar altas concentraciones de partículas en canales de microfluidos. Además, hemos demostrado que el recubrimiento de partículas capa por capa se ha realizado con éxito en el chip utilizando un método guiado por riel. Automatizamos un procedimiento de recubrimiento LbL en un proceso continuo y demostramos que el chip puede reemplazar siete pasos consecutivos en lote. El uso de un riel brinda control sobre la trayectoria de las partículas y asegura que todas las partículas sigan la misma ruta. Se estudió la profundidad y el ángulo de los rieles junto con la velocidad del líquido para proporcionar una geometría de canal adecuada.

Además, hemos demostrado que cuando se introducen coflujos laminares en el canal que contiene un surco en el fondo, con un ángulo distinto de cero, se observan tres tipos diferentes de comportamiento del líquido (regímenes), determinados por la profundidad del surco y la velocidad del líquido.

Demostramos la funcionalidad de nuestro dispositivo mediante el recubrimiento en chip de partículas con dos bicapas (cuatro subcapas), que se confirmó mediante microscopía de fluorescencia. Todos los pasos, que en lote requieren múltiples manipulaciones de partículas (siete pasos consecutivos), se tomaron en un solo dispositivo, lo que tomó alrededor de un minuto.

Esto allana el camino para una amplia gama de aplicaciones en las que se pueden aplicar multicapas en un único proceso continuo. Cuando se necesita un número de capas mucho mayor, la difusión entre las corrientes limitará el tiempo de residencia en los canales y, como resultado, las capas alcanzables, porque las diferentes corrientes de recubrimiento y lavado eventualmente se fusionarán en una sola corriente (parcialmente) mixta. En un estudio futuro, integraremos estructuras de obstrucción para minimizar la difusión entre las capas, lo que permitirá aumentar el tiempo de residencia, lo que permitirá la aplicación de decenas de capas. Esto permitirá las aplicaciones ópticas más exigentes en las que un gran número de capas con espesores de capa bien definidos son críticos. Las partículas adaptadas para la administración controlada de fármacos con mecanismos desencadenantes de liberación avanzada son otra perspectiva atractiva para el concepto presentado en el presente documento.

Si bien en el presente documento se usó PMMA como sustrato de canal, es menos resistente químicamente que el sustrato de vidrio comúnmente utilizado en la industria química. Para operar en condiciones químicamente duras, se pueden usar formatos alternativos como vidrio estampado (o silicio sobre el que se ha aplicado una capa de óxido como último paso), por ejemplo, con las ranuras obtenidas por grabado profundo de iones reactivos (lo que da como resultado paredes muy verticales) . Esto permitirá mantener la variación en la escala de corto y largo alcance en la región submicrónica, lo que es favorable para un mayor aumento en la estabilidad de las partículas, lo que permite una mayor flexibilidad en términos de velocidad de flujo y control del tiempo de residencia en las corrientes. .

Los datos generados y analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado y en los archivos de información complementaria.

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Descargar referencias

Agradecemos al Prof. Ruslan Efremov por el uso del perfilómetro, y al Prof. Guy van Assche y al Dr. Raphael Marques por las fructíferas discusiones. Este trabajo fue apoyado parcialmente por Research Foundation-Flanders (FWO-Vl), Grant No. G029322N, Grant No. 1512018N, y por Innoviris (proyecto tipo puente 'Colores').

µFlow Group, Departamento de Ingeniería Química, Vrije Universiteit Brussel, Pleinlaan 2, 1050, Bruselas, Bélgica

Iwona Ziemecka, Amaury de Hemptinne, Vyacheslav R. Misko, Matthieu Briet, Pierre Gelin, Ilyesse Bihi y Wim De Malsche

Biología Estructural Bruselas, Vrije Universiteit Brussel, Pleinlaan 2, 1050, Bruselas, Bélgica

dominique maes

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Conceptualización: WDM, IZ Análisis formal: aplicación de técnicas estadísticas, matemáticas, computacionales u otras técnicas formales para analizar o sintetizar los datos del estudio: VRM, PG Adquisición de fondos: WDM Investigación: realización de un proceso de investigación e investigación, específicamente la realización de experimentos o datos /recolección de evidencia: IZ, Metodología VRM—Desarrollo o diseño de metodología; creación de modelos: IZ, VRM Administración de proyectos: WDM Recursos—Provisión de materiales de estudio, materiales, recursos informáticos u otras herramientas de análisis: AH, IB, IZ Supervisión: WDM, DM Validación: IZ Visualización—Preparación, creación y/o presentación del trabajo publicado, específicamente visualización/presentación de datos: IZ, PG, VRM Redacción—borrador original: IZ, WDM, VRM Redacción—revisión y edición: Todos.

Correspondencia a Wim De Malsche.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Ziemecka, I., de Hemptinne, A., Misko, VR et al. Migración lateral inducida por rieles de partículas a través de líquidos cofluyentes intactos. Informe científico 12, 21775 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-26387-5

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Recibido: 02 Septiembre 2022

Aceptado: 14 de diciembre de 2022

Publicado: 16 diciembre 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-26387-5

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