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Jun 18, 2023

Elección de Voxel

Volumen de biología de las comunicaciones

Biología de las comunicaciones volumen 5, Número de artículo: 913 (2022) Citar este artículo

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La neurociencia fundamental y clínica se ha beneficiado enormemente del desarrollo de análisis computacionales automatizados. Cada año se publican más de 600 artículos de neuroimagen humana que utilizan morfometría basada en Voxel (VBM) y se utilizan una serie de diferentes procesos automatizados, aunque queda por evaluar sistemáticamente si dan las mismas respuestas. Aquí examinamos la variabilidad entre cuatro canalizaciones VBM de uso común en dos grandes conjuntos de datos estructurales del cerebro. La similitud espacial y la reproducibilidad entre canalizaciones de los mapas cerebrales de materia gris procesados ​​fueron generalmente bajas entre canalizaciones. El examen de las diferencias de sexo y los cambios relacionados con la edad reveló diferencias considerables entre los oleoductos en términos de las regiones específicas identificadas. Los análisis multivariados basados ​​en el aprendizaje automático permitieron predicciones precisas de sexo y edad, sin embargo, la precisión difería entre las tuberías. Nuestros hallazgos sugieren que la elección de la tubería por sí sola conduce a una variabilidad considerable en los marcadores estructurales del cerebro, lo que plantea un serio desafío para la reproducibilidad y la interpretación.

La neurociencia clínica y fundamental humana tiene como objetivo determinar la contribución de sistemas cerebrales específicos a los procesos y trastornos mentales, y los enfoques de neuroimagen se han empleado ampliamente con este fin. Debido a su alta resolución espacial y su naturaleza no invasiva, las evaluaciones de la estructura y la función del cerebro basadas en imágenes por resonancia magnética (IRM) se han convertido en una de las técnicas de neuroimagen más utilizadas. Sin embargo, la complejidad y la flexibilidad de los flujos de trabajo en los análisis de resonancia magnética y las diferencias entre los pocos paquetes de software de análisis de uso común pueden dar lugar a una gran variabilidad en los resultados de las neuroimágenes1. Esta variabilidad desafía la interpretación de los resultados con respecto al mapeo preciso de los procesos mentales y los biomarcadores basados ​​en el cerebro para los trastornos mentales. En comparación con el procesamiento de datos de MRI funcional (fMRI), los análisis de morfometría cerebral de imágenes estructurales ponderadas en T1 permiten menos variaciones de procesamiento y pueden tener una mayor confiabilidad test-retest1,2,3,4,5,6. Sin embargo, la elección del software analítico aún puede tener un impacto considerable en los resultados obtenidos. La variabilidad en términos de si regiones específicas del cerebro superan el umbral estadístico, y qué regiones específicas del cerebro, a su vez, tiene un gran impacto en la interpretación de los hallazgos con respecto al mapeo de estructura-función o biomarcadores basados ​​en el cerebro y puede obstaculizar significativamente la sensibilidad de metanálisis de neuroimagen posteriores. .

La investigación neuroanatómica se ha beneficiado enormemente del desarrollo de enfoques computacionales automatizados como la morfometría basada en Voxel (VBM), que examina las variaciones en el volumen de la materia gris regional y los enfoques basados ​​en la superficie desarrollados más recientemente (p. ej., el examen del grosor cortical). VBM representa uno de los enfoques analíticos estructurales cerebrales más utilizados hasta la fecha (p. ej., una simple búsqueda bibliográfica utilizando el término "morfometría basada en vóxeles" o "VBM" en PubMed reveló 6210 estudios, https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov, desde 1993 hasta el 19 de noviembre de 2020, véanse también las publicaciones de VBM y otros enfoques como "grosor cortical" y "área de superficie" en PubMed representado en la Fig. S1). El flujo de trabajo de VBM estandarizado y altamente automatizado incluye la segmentación de la materia gris de otros tejidos cerebrales, la normalización en el espacio estereotáctico estándar y el suavizado con un kernel gaussiano antes de que se apliquen las estadísticas inferenciales. Los correspondientes modelos estadísticos inferenciales de vóxel comúnmente determinan (1) diferencias entre grupos en el volumen de materia gris regional (GMV), por ejemplo, entre pacientes y controles o hombres y mujeres7,8,9,10, o (2) asociaciones entre individuos variaciones en el GMV regional y los fenotipos conductuales, incluidos el aprendizaje, la edad o los rasgos relevantes para el trastorno11,12,13,14,15,16. Las diferencias o asociaciones significativas se interpretan comúnmente de una manera regional específica, por ejemplo, mapeando funciones conductuales específicas para sistemas cerebrales específicos y determinando qué regiones del cerebro experimentan cambios relacionados con la edad o qué regiones contribuyen a los trastornos mentales. Más recientemente, los enfoques analíticos multivariantes basados ​​en el aprendizaje automático, como los análisis de patrones multivariantes (MVPA), se han aplicado cada vez más a los datos de VBM para detectar patrones sutiles y espacialmente distribuidos de variaciones estructurales del cerebro para mejorar el diagnóstico de trastornos mentales basado en biomarcadores17,18,19 . MVPA tiene como objetivo determinar variaciones en el patrón espacial a través de múltiples vóxeles simultáneamente y, por lo tanto, a menudo es más sensible para detectar diferencias entre grupos o asociaciones estructurales cerebrales. El enfoque se basa en algoritmos de reconocimiento de patrones de entrenamiento, por ejemplo, datos estructurales del cerebro, y se puede aplicar a nuevos datos para predecir la pertenencia a un grupo (p. ej., pacientes frente a controles, o mujeres frente a hombres) o variaciones individuales en una variable continua como como edad

Se han desarrollado varios paquetes de software que se utilizan ampliamente para los análisis de VBM. Entre ellos, los más utilizados actualmente son el Computational Anatomy Toolbox (CAT, www.neuro.uni-jena.de/cat), que está implementado en el software Statistical Parametric Mapping (SPM, https://www.fil. ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/), y FSLVBM y FSLANAT, que se basan en la biblioteca de software FMRIB (FSL, https://fsl.fmrib.ox.ac.uk). Para mejorar la solidez y la reproducibilidad de los análisis de neuroimagen, se han desarrollado recientemente nuevas canalizaciones de preprocesamiento modular para resonancia magnética estructural (p. ej., sMRIPrep, https://www.nipreps.org/smriprep/). Aunque los paquetes de software generalmente emplean pasos de procesamiento similares a los datos volumétricos de resonancia magnética (anatómicos) ponderados en T1, existen diferencias en los pasos de procesamiento específicos y su implementación. Esto plantea la cuestión de si la elección de un software específico y la aplicación de configuraciones de procesamiento predeterminadas específicas del software pueden dar lugar a una variabilidad en los resultados.

Un estudio reciente examinó la confiabilidad y la replicabilidad en las medidas del grosor cortical, utilizando diferentes paquetes de software en grandes conjuntos de datos de sujetos sanos, e informó una distribución similar del grosor cortical entre los paquetes de software, aunque los valores absolutos estimados variaron considerablemente entre las tuberías20. Por el contrario, los estudios que exploran la replicabilidad de VBM en muestras de pacientes neurológicos revelaron variaciones considerables entre los canales de procesamiento, y los resultados sugieren que el canal de procesamiento de VBM elegido afecta fuertemente la interpretación clínica21,22. Específicamente, las imprecisiones de la normalización espacial y las diferentes plantillas y métodos de normalización espacial desafían uno de los principales supuestos de VBM, a saber, que las diferencias cerebrales individuales y la correspondencia anatómica de las áreas cerebrales se mantienen durante el proceso de normalización espacial23,24,25,26,27. Además, VBM carece de una clara validación histológica y neurobiológica in vivo o ex vivo en humanos23. Juntos, esto desafía la interpretación de los hallazgos de VBM como marcadores biológicamente plausibles para trastornos cerebrales o variaciones fenotípicas.

En este contexto, el presente estudio examinó sistemáticamente si la elección del software de procesamiento influye en los resultados de un estudio VBM. Incluimos los paquetes de software de procesamiento más utilizados (FSLVBM y FSLANAT implementados en FSL v6.0 y CAT12.7, todas versiones recientes), así como una canalización interna que utiliza algunas funcionalidades de sMRIPrep (versión 0.6.2). La tubería sMRIPrep sirvió como ejemplo de una tubería personalizada basada en diferentes paquetes de software de neuroimagen. Para modelar el flujo de trabajo científico típico, se emplearon las configuraciones predeterminadas recomendadas para determinar las diferencias entre grupos y las asociaciones biológicas dentro de dos muestras independientes de individuos sanos (n = 200; n = 494). Dada la baja robustez previamente informada de las asociaciones entre las variables psicológicas y la estructura cerebral, véase la ref. 28, nos enfocamos en variables biológicas, es decir, sexo y edad9,10,29,30,31,32.

Para determinar los efectos de la elección del canal de procesamiento en los resultados de un estudio de VBM típico, examinamos las diferencias de sexo y los cambios relacionados con la edad con análisis univariados (diferencias de grupo y regresión, respectivamente), así como análisis multivariados (basados ​​en aprendizaje automático). MVPA) en dos grandes conjuntos de datos (conjunto de datos 1, n = 200, 18 a 26 años de edad, 100 mujeres; conjunto de datos 2, n = 494, 19 a 80 años de edad, 307 mujeres) después de procesar los datos con las canalizaciones VBM de uso común (Fig. 1). Específicamente, se llevaron a cabo los siguientes pasos sistemáticos. En primer lugar, se examinaron la similitud espacial y la correlación intraclase (ICC, estimaciones basadas en imágenes y en vóxeles) para determinar la similitud espacial, la homogeneidad y la replicabilidad de los resultados en las canalizaciones antes de realizar más análisis estadísticos. En segundo lugar, los resultados con respecto a las diferencias de sexo en GMV de comparaciones univariadas entre grupos entre hombres y mujeres se compararon a través de tuberías. En tercer lugar, los resultados con respecto a los cambios en el GMV relacionados con la edad del análisis de regresión lineal univariable se compararon entre los proyectos. Finalmente, los efectos de las canalizaciones en la precisión de la predicción multivariante se examinaron por medio de predicciones de sexo y edad basadas en MVPA basadas en mapas GMV de todo el cerebro a través de canalizaciones.

*Dado que las canalizaciones FSLANAT y sMRIPrep se utilizan principalmente para segmentar datos GM, WM y CSF, los resultados GM segmentados (en el espacio nativo) se sometieron a pasos de preprocesamiento de fslvbm_2_template (excepto la segmentación) y fslvbm_3_proc para producir datos GM normalizados y modulados. .

Inicialmente examinamos los mapas de similitud espacial de las imágenes preprocesadas dentro y entre las tuberías (Fig. S2). Los análisis estadísticos por medio de modelos ANOVA con la tubería de factor repetido y la similitud espacial de la variable dependiente en términos de coeficientes de correlación espacial transformados en z revelaron una alta variación en términos de tubería y participantes, tanto dentro como entre tuberías (todas las pruebas corregidas de Bonferroni). p < 0,01). Para obtener resultados detallados de ANOVA y post hoc, consulte los resultados del material complementario, la figura S3 y las tablas S1–S9. Juntos, estos hallazgos indican diferencias espaciales significativas entre los mapas de GMV de los mismos participantes entre oleoductos y del mismo oleoducto entre participantes. Específicamente, entre los conjuntos de datos, la similitud espacial más baja se observó entre CAT y FSLVBM, y CAT y sMRIPrep, respectivamente. En particular, CAT alcanzó una similitud espacial dentro de la tubería considerablemente más alta en comparación con las otras tuberías (Fig. S3), lo que refleja una mayor homogeneidad de los mapas GMV procesados ​​entre los participantes cuando los datos se procesaron con CAT.

El examen de los mapas ICC para cada comparación entre gasoductos reveló una consistencia regional generalmente baja entre los mapas GMV calculados por diferentes gasoductos (consulte la Fig. 2 para los conjuntos de datos 1 y 2). Una excepción fue la replicabilidad comparablemente alta entre FSLANAT frente a FSLVBM en el conjunto de datos 1 y FSLANAT frente a sMRIPrep en el conjunto de datos 2 (Fig. 2). Es de destacar que, en los dos conjuntos de datos, las diferentes canalizaciones exhibieron una replicabilidad entre canalizaciones relativamente baja. Esto puede explicarse por el hecho de que los datos se adquirieron en diferentes centros de imágenes, sistemas de resonancia magnética y poblaciones de rango de edad y sugiere que las interacciones complejas entre los factores tecnológicos, de muestra y analíticos pueden contribuir a la variabilidad, ver ref. 33. El examen de la distribución regional de las variaciones en el nivel de vóxel reveló que las regiones parietal y frontal, en particular, exhibieron una baja consistencia entre las canalizaciones. El examen de un índice de replicabilidad basado en imágenes (I2C2) reveló una coherencia generalmente deficiente entre las canalizaciones (coeficientes de correlación intraclase de todas las imágenes < 0,4), lo que confirma una baja replicabilidad entre canalizaciones. Solo la replicabilidad entre CAT y FSLANAT o CAT y FSLVBM se acercó al criterio "justo" (Tabla S10).

Mapas de coeficiente de correlación intraclase (ICC) a nivel de vóxel entre canalizaciones de un conjunto de datos 1 y un conjunto de datos b 2. L izquierda, R derecha. La clasificación de color refleja el valor ICC.

Para determinar el impacto de la elección de la canalización de procesamiento en los resultados de un estudio VBM típico entre sujetos, comparamos participantes masculinos y femeninos en el conjunto de datos 1. Para determinar el alcance de los resultados comunes y diferentes entre las canalizaciones, el porcentaje de resultados comunes y diferentes Se calcularon los vóxeles en todos los vóxeles significativos en las cuatro tuberías (Métodos complementarios). Para las estadísticas paramétricas con una corrección de pFWE < 0,05 a nivel de grupo convencional, solo se observó una superposición espacial del 10,98 % de los resultados para las diferencias de sexo entre FSLANAT, FSLVBM y CAT (Tabla 1), mientras que las diferentes canalizaciones mapearon una cantidad considerable de sexo GMV exclusivo de la canalización -diferencias (hasta un 54,73 % de diferencias de sexo GMV únicas identificadas por uno, pero no por los otros conductos, Tabla 1). En particular, los datos preprocesados ​​por la tubería sMRIPrep no revelaron diferencias sexuales significativas en GMV. Entre las otras tuberías, se observó superposición de macho > hembra en la circunvolución lingual, precúneo, hipocampo izquierdo, corteza parahipocampal bilateral, corteza olfativa, putamen izquierdo e ínsula izquierda (Fig. 3a). No se observaron regiones comunes para hembra > macho entre las cuatro tuberías. Las dos tuberías de FSL compartieron solo un 13,16% de superposición (Tabla 1), con un GMV superior superpuesto para las mujeres ubicado en la corteza poscentral bilateral, el ángulo derecho, el lóbulo parietal inferior derecho y el cerebelo (Fig. 3a). En contraste con la superposición comparativamente pequeña entre las tuberías, se observaron amplias variaciones en la ubicación y el alcance de las diferencias de sexo GMV identificadas específicamente en las regiones prefrontal medial y occipital. Por ejemplo, mientras que CAT reveló un GMV más alto en las regiones límbicas y cerebelosas generalizadas en los hombres, FSLANAT y FSLVBM revelaron un GMV más alto en las regiones parietales posterior/superior generalizadas en las mujeres (Fig. 3a).

a Resultados de estadísticas paramétricas que muestran superposición entre canalizaciones en un pFWE de nivel de clúster < 0,05 con un nivel de vóxel de formación de clúster inicial p < 0,001. Los paneles izquierdos de una pantalla muestran los resultados del contraste masculino>femenino. Los paneles de la derecha de a corresponden al contraste femenino > masculino. Para a y d, las canalizaciones se codifican como: rojo = CAT, verde = FSLVBM, azul = FSLANAT, azul claro = sMRIPrep, los colores adicionales visualizan la superposición entre los resultados, por ejemplo, CAT ∩ FSLVBM = amarillo, CAT ∩ FSLANAT = púrpura, FSLVBM ∩ FSLANAT = azul claro, CAT ∩ FSLVBM ∩ FSLANAT = blanco, etc. b La variabilidad de los mapas estadísticos sin umbral. Los valores de correlación entre los mapas estadísticos sin umbral de todo el cerebro de cuatro conductos se calcularon respectivamente para las diferencias de sexo. Solo los valores positivos se visualizan con fines de visualización. c Descodificación de las propiedades funcionales de las regiones cerebrales identificadas de hombre > mujer (a, rojo = CAT, verde = FSLVBM, azul = FSLANAT, sin diferencia en sMRIPrep) usando NeuroSynth. Solo se visualizan los 20 términos funcionales principales. El tamaño de fuente refleja el tamaño de la correlación. d Patrones cerebrales fiables para distinguir las diferencias de sexo a través de la prueba de arranque (5000 permutaciones, pFDR < 0,05), y e Precisión cruzada de cuatro canalizaciones en muestras independientes. El color de frío a cálido indica una mayor precisión de clasificación (de 0,5 a 1).

Los resultados de las estadísticas no paramétricas (TFCE pFWE < 0,05) fueron muy similares a los resultados de las estadísticas paramétricas, lo que sugiere que las diferencias de tubería son sólidas en los modelos estadísticos (detalles, consulte Resultados complementarios). En particular, en algunos casos, la superposición entre los paquetes de software aumentó ligeramente con el enfoque no paramétrico (Tabla 1 y Fig. S4a).

Para tener más en cuenta los posibles efectos de interacción entre las canalizaciones de preprocesamiento y el umbral para comparaciones múltiples, calculamos las correlaciones entre los mapas de diferencias estadísticas entre grupos sin umbral de las cuatro canalizaciones con un enfoque similar, consulte la ref. 34. El patrón espacial de similitudes de las diferencias de GMV dependientes del sexo osciló entre -0,0033 y 0,6328 (Fig. 3b), con una superposición espacial particularmente baja de las diferencias de sexo reveladas por sMRIPrep en comparación con las obtenidas por otras canalizaciones. Además, los resultados de CAT fueron muy diferentes de las diferencias de sexo obtenidas por las tuberías de FSL.

Para explorar la medida en que las diferentes regiones identificadas por las tuberías pueden afectar la interpretación funcional de las diferencias sexuales volumétricas del cerebro, se empleó un enfoque de decodificación funcional metaanalítico (para un enfoque similar, consulte la ref. 35). El enfoque se basa en una síntesis automatizada a gran escala de estudios de resonancia magnética funcional respaldados por plataformas como Neurosynth y se usa cada vez más para mejorar la caracterización funcional de una región cerebral determinada (ver, por ejemplo, ref. 36, para antecedentes conceptuales), y para ayudar a la interpretación de los hallazgos de GMV, incluidas las diferencias de sexo en GMV35. Según la decodificación metaanalítica con Neurosynth, las regiones identificadas entre las canalizaciones diferían mucho en términos de su caracterización funcional (Fig. 3c, tenga en cuenta que solo tres canalizaciones revelaron diferencias sexuales significativas). Esto, a su vez, puede haber promovido interpretaciones bastante diferentes de las posibles diferencias cognitivas y de comportamiento entre los sexos.

Los enfoques de predicción basados ​​en MVPA se han aplicado cada vez más a los datos GMV de vóxeles para determinar la pertenencia a un grupo, incluidos los grupos de diagnóstico y los grupos de sexo biológico. Para probar si las diferentes canalizaciones influirían en la precisión de la predicción multivariada, desarrollamos clasificadores MVPA específicos de canalización para el sexo. Con este fin, el conjunto de datos 1 se dividió en un conjunto de datos de entrenamiento (n = 100) y uno de prueba (n = 100), cada uno preprocesado por conductos idénticos. En general, los clasificadores desarrollados en cada tubería predijeron con precisión el sexo en los datos independientes (precisión que va del 68 % (sMRIPrep) al 94 % (CAT), d de Cohen = 0,2967 a 2,2815, Fig. 3).

Las regiones más confiables para la clasificación del sexo a través de las tuberías abarcaron las regiones prefrontal medial, subcortical, insular, occipital y parietal. Solo se observaron grupos superpuestos de vóxeles predictivos a través de tuberías en la corteza parahipocampal bilateral (vóxeles de cada grupo> 5, Fig. 3d), y hubo grandes diferencias en la ubicación de los vóxeles predictivos. Por ejemplo, las predicciones basadas en CAT ponderaron fuertemente los vóxeles en el putamen, el hipocampo, la corteza cingulada media y la circunvolución angular, mientras que FSLANAT identificó vóxeles fuertemente predictivos en una amplia red que incluye la corteza frontal superior, la corteza orbitofrontal, la corteza precentral y poscentral, la ínsula. , polo temporal, giro angular y cerebelo. FSLVBM y sMRIPrep revelaron hallazgos generalmente similares a FSLANAT.

Para validar aún más el impacto de las canalizaciones de procesamiento en la precisión de la predicción en el conjunto de datos independiente, los clasificadores de los datos de entrenamiento de cada canalización se aplicaron a los datos independientes procesados ​​por las otras canalizaciones. A pesar de la baja superposición espacial entre los mapas predictivos con umbral (Tabla S11), todas las clasificaciones en las canalizaciones podrían predecir con precisión el sexo (58–94 %, d de Cohen = 0.1392–2.2815), con la excepción de usar el patrón desarrollado en sMRIPrep para predecir el sexo de datos procesados ​​por FSLVBM (50 %, d de Cohen = 0,2930) o CAT (14 %, d de Cohen = −1,4909) (Fig. 3e, d de Cohen correspondiente y detalles de rendimiento en las Tablas S12 y S13). Específicamente, las predicciones de canalización cruzada entre las canalizaciones de FSL alcanzaron la precisión más alta (>86 %), así como una precisión relativamente alta para predecir los datos procesados ​​por sMRIPrep (FSLANAT: 80 %, Cohen's d = 0.6437 y FSLVBM: 76 %, Cohen's d = 0,7231) y CAT (FSLANAT: 72 %, d de Cohen = 0,7810 y FSLVBM: 76 %, d de Cohen = 0,7402). Para obtener una validación independiente adicional del patrón predictivo del sexo en el conjunto de datos 2, consulte Resultados complementarios.

Además de determinar las diferencias entre grupos en la morfometría cerebral, la VBM se aplica a menudo para examinar las asociaciones entre las variaciones en las variables biológicas y la GMV. Las asociaciones entre la edad y las variaciones en el GMV se interpretan comúnmente, por ejemplo, en términos de cambios cerebrales relacionados con la edad. Para examinar cómo las diferentes canalizaciones afectan los resultados de los estudios de asociación, específicamente la identificación de regiones que experimentan cambios relacionados con la edad, examinamos las diferencias entre las canalizaciones con respecto a la determinación de los cambios volumétricos relacionados con la edad en un enfoque de regresión. Utilizando estadísticas paramétricas (pFWE a nivel de grupo

a Resultados que muestran la superposición entre canalizaciones en un pFWE de nivel de clúster < 0,05 con un nivel de vóxel de formación de clúster inicial p < 0,001. Los paneles de la izquierda de a representan regiones del cerebro con GMV creciente con la edad. Los paneles de la derecha de una representación disminuyen con la edad. Para a y d, las canalizaciones se codifican como: rojo = CAT, verde = FSLVBM, azul = FSLANAT, azul claro = sMRIPrep, los colores adicionales visualizan la superposición entre los resultados, por ejemplo, CAT ∩ FSLVBM = amarillo, CAT ∩ FSLANAT = púrpura, FSLVBM ∩ FSLANAT = azul claro, CAT ∩ FSLVBM ∩ FSLANAT = blanco, etc. b La variabilidad de los mapas estadísticos sin umbral. Los valores de correlación entre los mapas estadísticos sin umbral de todo el cerebro de cuatro conductos se calcularon, respectivamente, para los efectos relacionados con la edad. Solo los valores positivos se visualizan con fines de visualización. c Patrones cerebrales fiables para predecir la edad determinados mediante pruebas de arranque (5000 permutaciones, pFDR < 0,05) y d Valor r de predicción cruzada de cuatro canalizaciones para cada una de las muestras procesadas de canalización. El color de frío a cálido indica valores crecientes de r (de 0,8 a 1).

Un examen más detallado de la similitud espacial de los mapas de asociación de GMV relacionados con la edad mediante el cálculo de correlaciones entre mapas estadísticos sin umbral en cuatro tuberías reveló variaciones en los efectos relacionados con la edad que van desde −0.0051 a 0.6757 (Fig. 4b). Los valores de similitud más bajos indicaron que FSLANAT produjo mapas muy diferentes para los cambios relacionados con la edad en comparación con las otras canalizaciones y que CAT fue bastante diferente de las canalizaciones de procesamiento de FSLVBM. CAT y sMRIPrep tuvieron la mayor similitud con respecto a los mapas sin umbral. De acuerdo con los resultados de superposición (Tabla 2), los resultados de FSLANAT introdujeron una proporción considerable de la variación entre las tuberías.

Los modelos de predicción multivariable se aplican cada vez más a los mapas GMV para determinar la edad real o la "edad del cerebro" en función de la estructura del cerebro. Por lo tanto, exploramos más a fondo la medida en que la elección de la tubería de procesamiento afectaría la precisión de la predicción, así como las regiones que más contribuyen a la predicción. Con este fin, entrenamos un modelo de regresión de vector de soporte (SVR) para predecir la edad en función de los mapas de GMV. Dada la falta de un conjunto de datos de prueba independiente adecuado, empleamos un enfoque de validación cruzada para evaluar los efectos de las canalizaciones mediante la cuantificación de las fuerzas de correlación entre la edad prevista y la edad real dentro y entre canalizaciones. Con respecto a la superposición espacial de las expresiones de patrones de las cuatro tuberías, las regiones superpuestas se ubicaron principalmente en el pálido bilateral, el tálamo bilateral y la circunvolución parahipocampal (vóxeles de cada grupo> 5, Fig. 4c). Se hicieron evidentes variaciones espaciales considerables (Tabla S11), por ejemplo, FSLANAT reveló un alto peso predictivo para las regiones del putamen, el hipocampo, el hipotálamo, el tronco encefálico, la corteza frontal medial, la circunvolución temporal media, la circunvolución frontal media y la ínsula, mientras que los datos procesados ​​con FSLVBM sugirió que la circunvolución poscentral, la circunvolución frontal superior, la circunvolución temporal superior y el cerebelo contribuyeron fuertemente a la predicción. A pesar de las marcadas diferencias en la distribución espacial, fue posible una predicción precisa de la edad basada en los datos de todas las tuberías, como se refleja en las altas correlaciones entre la edad prevista y la verdadera (todos los valores de r> 0,8, Fig. 4d).

Para abordar los efectos de la plantilla y la evaluación de la calidad después de la normalización espacial, incluimos el siguiente enfoque de dos pasos. Primero, reprocesamos los datos utilizando la misma plantilla de cerebro en todas las canalizaciones. Dado que las canalizaciones basadas en FSL y sMRIPrep emplearon plantillas específicas del estudio, empleamos la plantilla de CAT en todas las canalizaciones (plantilla CAT IXI555_MNI152). En segundo lugar, empleamos una evaluación de la homogeneidad de la muestra (similitud espacial entre participantes) dentro de cada canalización como estrategia de evaluación de la calidad y excluimos las imágenes de baja calidad (véanse los detalles en Resultados complementarios, Tabla S14). CAT emplea una estrategia idéntica para la evaluación de la calidad, por ejemplo. A continuación, implementamos análisis adicionales para explorar los efectos de la plantilla y la evaluación de la calidad en la variabilidad entre canalizaciones en términos de diferencias de sexo y asociaciones de edad, así como una comparación estadística directa entre canalizaciones a nivel de vóxel.

Después de usar la misma plantilla en todas las canalizaciones, las diferencias entre los efectos del sexo y la edad (Fig. S5), así como la comparación estadística directa (Figs. S6 y S7), se mantuvieron estables. La variabilidad entre las canalizaciones se mantuvo sólida después de controlar los efectos potenciales de diferentes enfoques de estimación de TIV mediante la alineación de la plantilla y el cálculo de TIV en las canalizaciones (Fig. S8). Además, después de controlar la plantilla y excluir las imágenes que no pasaron el control de calidad (imágenes de baja similitud espacial), los resultados de ambos análisis cambiaron considerablemente (Fig. S9), lo que sugiere un fuerte efecto de la homogeneidad de la muestra. Sin embargo, aunque la variabilidad entre oleoductos se pudo reducir por medio de una plantilla y control de calidad, se mantuvo una variabilidad considerable entre oleoductos (véanse los detalles en Resultados complementarios, Tablas S15 y S16).

VBM se encuentra entre los enfoques más comúnmente empleados para examinar las diferencias regionales o las variaciones en la estructura cerebral en neurociencia fundamental y neuroimagen psiquiátrica. Aquí examinamos la variabilidad de los resultados de VBM en paquetes de software y canalizaciones de uso común. Además, examinamos cómo la elección de la tubería de procesamiento influye en los resultados en términos de las regiones cerebrales identificadas en dos escenarios de estudio de VBM prototípicos que examinan las diferencias de GMV entre grupos (diferencias de sexo) o asociaciones lineales (cambios relacionados con la edad). Con este fin, los datos de dos conjuntos de datos independientes se procesaron con las opciones predeterminadas recomendadas en paquetes de análisis VBM ampliamente utilizados (CAT12, FSL y sMRIPrep) o canalizaciones (FSLANAT, FSLVBM), respectivamente. El examen de la similitud espacial entre los datos preprocesados ​​reveló marcadas diferencias en la distribución espacial a nivel de vóxel de GMV en las canalizaciones, así como con respecto a la homogeneidad espacial de los datos de los participantes dentro de las canalizaciones. Tanto los análisis de replicabilidad a nivel de vóxel como los basados ​​en imágenes revelaron una replicabilidad consistentemente deficiente entre las tuberías, lo que confirma variaciones considerables en la estimación del GMV regional. A continuación, examinamos cómo las diferentes canalizaciones de procesamiento afectarían la determinación de las variaciones de GMV en dos escenarios analíticos univariados de masa típicos que examinan las diferencias entre grupos (diferencias de sexo) y las asociaciones con variaciones fenotípicas (asociaciones de edad). Si bien se encontró cierta superposición en las regiones identificadas entre los procedimientos de corrección paramétricos y no paramétricos, hubo variaciones considerables tanto en las diferencias de sexo del GMV como en las asociaciones de edad, lo que refleja que la elección del software tiene un fuerte impacto en las regiones identificadas. Además de los métodos univariados de masas, se aplicaron enfoques basados ​​en aprendizaje automático para explorar asociaciones generales entre variaciones espaciales sutiles en GMV y las dos variables biológicas de sexo y edad. Aunque la superposición regional de los vóxeles más predictivos entre los oleoductos fue baja, los mapas GMV procesados ​​con cada oleoducto permitieron en general una predicción precisa de las variables biológicas. La precisión de la predicción varió dentro y entre las canalizaciones, lo que sugiere que la elección del software de procesamiento influye en la precisión de la predicción multivariada. Juntos, los hallazgos indican una variabilidad considerable en los resultados obtenidos y que la elección de la tubería de procesamiento influirá considerablemente en qué regiones se identifican en los análisis de VBM. Esto, a su vez, influirá fuertemente en la interpretación de los hallazgos en términos de, por ejemplo, 'qué regiones del cerebro difieren entre hombres y mujeres' o 'qué regiones del cerebro muestran disminuciones de volumen relacionadas con la edad'. Por otro lado, la alta precisión predictiva para el sexo y la edad indica que todos los mapas GMV codificaron variaciones biológicamente significativas, aunque las interpretaciones específicas de la región deben considerarse con precaución.

En el primer paso, examinamos la variabilidad espacial y la replicabilidad de las imágenes GMV preprocesadas entre las tuberías. Para un índice biológico válido y robusto que refleje las variaciones regionales en la materia gris, se esperaría una alta homogeneidad espacial, así como la replicabilidad a través de las tuberías. Sin embargo, los análisis de similitud espacial revelaron variaciones considerables entre las tuberías y dentro de ellas. Existía una amplia variabilidad tanto dentro como entre las canalizaciones, pero, en particular, las muestras preprocesadas con CAT exhibieron una mayor homogeneidad dentro de los participantes en comparación con otras canalizaciones (Figs. S2 y S3). Estos hallazgos sugieren que la elección de la tubería tiene una influencia considerable en la distribución espacial de las variaciones de GMV y, además, influye en la cantidad de variación individual que se retiene después del preprocesamiento de los datos. El examen de la replicabilidad entre conductos reveló una consistencia generalmente pobre, lo que refleja una baja replicabilidad entre conductos, con el examen adicional de replicabilidad a nivel de vóxel que sugiere algunas variaciones regionales con una consistencia particularmente baja entre los conductos en las cortezas parietal y frontal (Fig. 2, Tabla S10). Además, se observó una alta variabilidad entre los conjuntos de datos de ejemplo en el presente estudio (p. ej., reflejada por mapas ICC inconsistentes y rendimientos de tubería entre el conjunto de datos 1 y el conjunto de datos 2). Esto puede reflejar la influencia potencial de diferentes protocolos de adquisición, sistemas de resonancia magnética y características de la población, y sugiere interacciones complejas entre estos factores y la canalización de preprocesamiento específica. Se requieren futuros estudios multicéntricos y megaanálisis que combinen datos de diferentes centros para evaluar cuidadosamente estas complejas interacciones33.

Nuestro segundo objetivo principal fue examinar cómo la elección de la tubería y la implementación de la configuración predeterminada específica de la tubería afectarían los resultados de un estudio típico de VBM. Con respecto a las variaciones de GMV y los factores biológicos, el sexo y la edad se han examinado ampliamente en estudios previos. Aunque las regiones específicas que exhiben diferencias de GMV entre hombres y mujeres difieren entre los estudios, las diferencias específicas de la región se interpretan comúnmente como la base de las diferencias sexuales en las funciones cognitivas y emocionales asociadas con ellas8,9,10. De manera similar, los hallazgos previos sobre los cambios de GMV específicos de la región con la edad revelaron resultados inconsistentes28,29, incluso con tamaños de muestra fuertemente crecientes9,10,37,38. Los cambios asociados con la edad en GMV se interpretan comúnmente en términos de cambios atróficos que median cambios emocionales y cognitivos específicos con la edad. Por el contrario, los hallazgos actuales indican que las regiones específicas que exhiben diferencias sexuales o cambios relacionados con la edad dependen en gran medida de la elección de la tubería de procesamiento. Por ejemplo, después de controlar la influencia de la inferencia estadística (mismo software estadístico, ver también la similitud de los mapas sin umbral, Figs. 3 y 4) y las diferencias de muestreo o escáner (se usó el mismo conjunto de datos en todas las tuberías), solo unos pocos, o en el caso de las diferencias de sexo, incluso ninguna (Fig. 3a, Tabla 1), se identificaron regiones superpuestas. Además, para las diferencias de sexo de GMV identificadas, ninguna de las tres tuberías se superpuso en más del 20 por ciento, lo que también reflejó las altas variaciones regionales. Por ejemplo, después del procesamiento con CAT, los resultados indicarían un mayor volumen de GM en los hombres en las regiones límbicas típicamente asociadas con los procesos emocionales o la navegación espacial, mientras que los resultados de la canalización basada en FSL indicarían diferencias sexuales de GMV en las regiones parietales posteriores típicamente asociadas con la atención o la navegación espacial. integración motora. Con respecto a los cambios relacionados con la edad, las canalizaciones revelaron algunas disminuciones de GMV regionales superpuestas en la circunvolución occipital media, aunque esto fue generalmente pequeño (0.002% y 0.02% correspondientes a estadísticas paramétricas y no paramétricas, respectivamente, Figs. 4a, S4, Tabla 2 ). En general, la ubicación, el alcance y la dirección de los cambios en el GMV relacionados con la edad diferían considerablemente entre los oleoductos. Por ejemplo, mientras que el análisis con CAT reveló una disminución generalizada del GMV relacionada con la edad en casi toda la corteza, FSLANAT reveló, en cambio, disminuciones regionales específicas en las regiones frontales inferiores, mientras que FSLVBM reveló aumentos regionales específicos del GMV relacionados con la edad en las regiones cerebelosa y límbica. De acuerdo con un estudio reciente que examina la influencia de las tuberías en los resultados de la activación cerebral funcional34, también examinamos las correlaciones espaciales entre los mapas estadísticos sin umbral. Sin embargo, aunque este estudio previo reportó una superposición considerable de los mapas funcionales sin umbral34, la superposición entre tuberías para los mapas GMV en el presente estudio fue bastante baja (Figs. 3 y 4), lo que implica que el impacto de la tubería varía adicionalmente dependiendo de la modalidad cerebral bajo investigación.

Además de los análisis univariados masivos, se emplearon enfoques basados ​​en el aprendizaje automático para investigar las diferencias sexuales y los efectos relacionados con la edad desde una perspectiva funcional y de validez biológica general39,40. Brevemente, la idea básica es que algunas características que se pueden derivar de los mapas GMV contribuyen significativamente a la predicción precisa de las variables biológicas edad y sexo. En particular, con base en todos los mapas de GMV, se pudieron extraer características confiables para una predicción precisa de las variables biológicas (p. ej., para la edad todas las correlaciones >0.8, Fig. 4d, para los clasificadores de sexo, superior al nivel de probabilidad, Figs. 3e y S10) . Estos resultados sugieren que todas las tuberías retuvieron información biológica y funcionalmente relevante. Sin embargo, un examen más detallado de la distribución espacial de los vóxeles más predictivos reveló variaciones considerables en las cuatro tuberías, similares a los análisis univariados de masa (Figs. 3d y 4c, Tabla S11). Por ejemplo, la aplicación de datos procesados ​​por CAT para desarrollar clasificadores de sexo habría enfatizado la contribución específica de la región del putamen, el hipocampo, la corteza cingulada media y la circunvolución angular, mientras que FSLANAT habría indicado que un patrón ampliamente distribuido permitió una clasificación sexual exitosa. Finalmente, la tubería de preprocesamiento tuvo un efecto significativo en la precisión de la predicción y los tamaños del efecto de predicción, de modo que, según la tubería, nuestros clasificadores de sexo alcanzaron una precisión de clasificación del 70% al 94% en un conjunto de datos independiente. Esto indica que la tubería de procesamiento puede tener un efecto considerable en la sensibilidad y especificidad de las firmas predictivas multivariadas.

Se exploró más a fondo el impacto de una serie de posibles fuentes de variabilidad, es decir, efectos de plantilla, TIV y calidad de los datos. Nuestros hallazgos sugieren que todos estos factores contribuyen a la variabilidad, pero incluso después de alinear estos factores, se observaron diferencias considerables entre las tuberías. Por lo tanto, los estudios futuros deberían considerar el empleo de procedimientos estandarizados para estos factores (p. ej., replicación con plantillas estandarizadas, TIV y controles exhaustivos de la calidad de los datos, en particular, estimaciones de homogeneidad).

Las variaciones más grandes se observaron entre CAT y las otras tuberías y se mantuvieron estables después de controlar algunas fuentes de variabilidad, como los efectos de plantilla y TIV. Las marcadas diferencias pueden reflejar que las otras tres canalizaciones se basaron en FSL o incorporaron módulos basados ​​en FSL (la canalización interna modular implementada en sMRIPrep incorporó funciones FSL para la normalización y modulación espacial), mientras que CAT emplea rutinas distintas. Por ejemplo, CAT utiliza la segmentación unificada de SPM para el registro inicial y, a continuación, optimiza la segmentación con otras opciones ampliadas. Esto puede promover imágenes procesadas por GMV más homogéneas y ha contribuido tanto a la mayor homogeneidad dentro de los conjuntos de datos procesados ​​por CAT como a las marcadas diferencias entre tuberías entre CAT y las otras tuberías. Además, las canalizaciones basadas en FSL crean y emplean plantillas específicas del estudio para la normalización, mientras que CAT utiliza una plantilla preespecificada. La variabilidad introducida por el cálculo de una plantilla específica del estudio podría amplificar aún más las diferencias entre las tuberías. Si bien la variabilidad entre las canalizaciones se mantuvo estable después de emplear la misma plantilla en análisis univariados y multivariados (ver suplementos), no podemos descartar que las diferencias en las plantillas de normalización puedan generar variabilidad en las muestras patológicas con alteraciones estructurales del cerebro. Con respecto a los análisis multivariados, también observamos variaciones entre las tuberías; por ejemplo, incluso con una plantilla constante, los datos de canalización de sMRIPrep arrojaron solo una precisión predictiva comparativamente baja que puede reflejar una consistencia interna baja en el conjunto de datos 1 cuando se procesa mediante la canalización de sMRIPrep (consulte la Fig. S3). Finalmente, CAT y FSL recomiendan diferentes estrategias para modular datos, es decir, modulación afín + no lineal y solo no lineal, lo que puede haber llevado a la variabilidad entre las canalizaciones. La influencia exacta de la modulación se ha examinado en estudios previos para escenarios dentro de la tubería, véase, por ejemplo, refs. 41,42.

Nuestros hallazgos desafían la reproducibilidad, así como la interpretabilidad biológica y funcional de las variaciones regionales de GMV según lo determinado por VBM. La elección del software tuvo un impacto considerable en la variación regional de GMV en el nivel de vóxel, que es difícil de reconciliar con un índice biológicamente válido. Además, las regiones en las que se encontraron diferencias de sexo o cambios en el GMV relacionados con la edad diferían mucho según la canalización empleada. La alta variabilidad en las regiones identificadas habría llevado a una interpretación funcional bastante diferente de las diferencias sexuales (p. ej., Fig. 3c), así como a cambios atróficos con la edad y posibles consecuencias funcionales. Por el contrario, los análisis multivariados predijeron con precisión la edad y el sexo con clasificadores entrenados en mapas GMV de todas las tuberías; sin embargo, las regiones predictivas específicas diferían. Juntos, estos hallazgos indican que los índices GMV codifican información biológicamente relevante, sin embargo, la interpretación de regiones específicas en análisis univariados y multivariados dependerá, en gran medida, de la canalización. En el contexto de la crisis de replicabilidad, los metanálisis de datos de neuroimagen se consideran el estándar de oro, pero nuestros hallazgos actuales indican que es posible que los metanálisis basados ​​en coordenadas también deban tener en cuenta la variabilidad regional entre los estudios introducidos por el uso de diferentes canalizaciones.

Los hallazgos presentes enfatizan la necesidad de un informe detallado de las especificaciones y configuraciones del software, que también es defendido por el informe del Comité de Mejores Prácticas en Análisis e Intercambio de Datos (COBIDAS)43. Sin embargo, el hecho de que las canalizaciones con configuraciones predeterminadas recomendadas revelaran resultados de GMV considerablemente diferentes indica que se necesitan más esfuerzos para promover el desarrollo de biomarcadores basados ​​en GMV robustos y reproducibles34,44,45. Los posibles pasos iniciales son la cooperación abierta y los análisis de replicabilidad entre las plataformas y canalizaciones de software, las plataformas de software abiertas que permiten las comparaciones y la estandarización de los métodos entre las plataformas, y un informe de procesamiento transparente y detallado que debe acompañar las presentaciones de manuscritos (p. ej., como lo proporcionan sMRIPrep y fMRIPrep) . Los análisis adicionales que exploraron los efectos de la plantilla de normalización, el cálculo de TIV y la calidad de los datos en términos de homogeneidad de la muestra revelaron que la variabilidad entre tuberías se mantuvo sólida al alinear la plantilla y la TIV en todas las tuberías. Por el contrario, el control de calidad de las imágenes preprocesadas mediante la exclusión de imágenes con poca similitud espacial redujo en cierta medida la variabilidad entre canales. Estos hallazgos implican que mejorar la homogeneidad de los datos puede mejorar la replicabilidad a través de las tuberías. Sin embargo, dependiendo de la canalización, se excluyeron diferentes imágenes en función de la homogeneidad de la muestra. Además, la falta de un estándar de oro para la flexibilidad analítica en el metanálisis de neuroimagen y la falta de datos reales para los índices de VBM limita la comparación entre las tuberías. Por ejemplo, las canalizaciones pueden exhibir una alta replicabilidad dentro de la canalización; sin embargo, el trabajo actual no nos permite especificar cuáles de las regiones identificadas representan verdaderos resultados positivos. A pesar de esta limitación, el presente trabajo demuestra que la elección de un pipeline VBM específico influirá fuertemente en los resultados obtenidos para la misma pregunta de investigación. Para determinar aún más los verdaderos positivos y la plausibilidad biológica de la técnica de VBM, se requerirá una evaluación comparativa con índices biológicos claros de modelos animales, índices cerebrales post mórtem o enfoques invasivos. Finalmente, aunque el presente estudio se centra principalmente en el examen inicial de la variabilidad introducida por las diferentes canalizaciones de VBM, varios estudios recientes examinaron la confiabilidad dentro de la canalización para las medidas estructurales del cerebro, incluida la VBM, en diferentes puntos de tiempo46,47,48,49. En general, estos estudios informaron una confiabilidad de VBM intracanal de buena a excelente, aunque estuvo influenciada por las características de los participantes, como el sexo o la presencia de un trastorno. Un estudio reciente examinó la variabilidad entre canales para MRI funcional y empleó un conjunto de datos de prueba y repetición de muestreo densamente muestreado para la evaluación50, un enfoque que permitiría la identificación de interacciones entre la variabilidad de canales y evaluaciones repetidas en estudios futuros sobre VBM. Además, aunque los diferentes paquetes de software se refieren a pasos generales de preprocesamiento como "segmentación" o "normalización espacial", los detalles en la implementación pueden conducir a resultados muy variables. Será necesario explorar herramientas automáticas de control de calidad y establecer un flujo de trabajo general y modular para mejorar la solidez de los análisis de VBM.

El presente estudio demostró variaciones considerables en los índices de GMV y los resultados correspondientes en las canalizaciones de procesamiento más utilizadas para VBM. La combinación de análisis univariados masivos y enfoques multivariados basados ​​en el aprendizaje automático reveló que las regiones específicas identificadas para exhibir diferencias de sexo en el GMV o cambios relacionados con la edad variaban mucho según el software elegido. Si bien la predicción multivariante de sexo y edad fue posible en todas las canalizaciones, la precisión de la predicción varió mucho entre ellas. Juntos, estos hallazgos desafían la interpretabilidad y la solidez de los resultados de VBM.

El conjunto de datos 1 incluía datos anatómicos ponderados en T1 de 200 participantes chinos sanos de 18 a 26 años (media = 21,45 años, SD = 2,18; 100 mujeres y 100 hombres emparejados por edad; detalles de la muestra, ver también Liu, et al.51) . Este conjunto de datos sirvió para determinar las variaciones entre las cuatro canalizaciones analíticas con respecto a la determinación de las diferencias de materia gris en los diseños entre sujetos usando el ejemplo de las diferencias sexuales.

El conjunto de datos 2 incluyó a 494 participantes chinos sanos de 19 a 80 años (media = 45,18 años, SD = 17,44, 187 hombres) de un conjunto de datos disponible abiertamente (SALD) que abarca datos de resonancia magnética funcional en estado de reposo y anatómicos ponderados en T1 (detalles, consulte la ref. . 52). Este conjunto de datos sirvió para determinar las variaciones entre los paquetes de software con respecto a las asociaciones lineales entre los índices biológicos y el GMV con el ejemplo de los cambios relacionados con la edad. Para conocer los parámetros de adquisición de MRI estructural detallados, consulte Métodos complementarios.

Primero, inspeccionamos los artefactos aparentes y la calidad de la imagen mediante inspección visual, lo que confirmó una alta calidad de imagen. En segundo lugar, se empleó la evaluación de calidad automatizada mediante la caja de herramientas MRIQC (https://mriqc.readthedocs.io/)53 para evaluar más a fondo la calidad de los datos sin procesar, incluida la relación señal-ruido (SNR), la relación de energía de fondo a primer plano (FBER) , porcentaje de vóxeles de artefactos (Qi1) (detalles y resultados ver Material complementario Figs. S11 y S12 y Wei et al.52). En tercer lugar, se aplicó el marco de garantía de calidad (QA) CAT12.7 (r1720) (http://www.neuro.uni-jena.de/cat/) para la cuantificación empírica de las diferencias de calidad entre exploraciones y estudios. Este control de calidad retrospectivo permite la evaluación de parámetros de imagen esenciales, como ruido, falta de homogeneidad y resolución de imagen, que se pueden integrar en un solo índice de calidad (conjunto de datos 1: media = 81,68, SD = 1,61, rango = 73,48–84,48; conjunto de datos 2: media = 84,51, DE = 1,27, rango = 76,9–86,24; las puntuaciones >70 indican una calidad de imagen satisfactoria a excelente). Por lo tanto, todos los datos pasaron el procedimiento de control de calidad.

Los análisis de VBM comúnmente escriben dos tipos de índices estructurales, denominados volumen y concentración, dependiendo de si se emplea un paso de modulación o no37,54,55. De acuerdo con las ventajas y el uso más amplio de las imágenes moduladas (volumen), todos los análisis posteriores se centraron en los datos modulados.

Con respecto a los ductos de preprocesamiento, establecimos cuatro ductos de preprocesamiento separados. Estos pipelines implementaron una estimación por vóxeles del GMV local. Dado que el objetivo principal de nuestro estudio era examinar la variabilidad introducida por el uso de canalizaciones VBM de uso común, las cuatro canalizaciones se configuraron de acuerdo con las configuraciones predeterminadas o recomendadas en los respectivos manuales de los paquetes de software (Fig. 1). Una canalización se basó en CAT12.7 (r1720) (http://www.neuro.uni-jena.de/cat/) (CAT); dos canalizaciones se basaron en FSL v6.0 (https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/FSL, Smith et al.56, Jenkinson et al.57) (FSLVBM y FSLANAT, respectivamente); y una canalización incluía módulos de diferentes paquetes de software y se basaba en sMRIPrep 0.6.2 (Esteban et al.58, RRID:SCR_016216, https://www.nipreps.org/smriprep/) (sMRIPrep).

La tubería CAT se implementó en CAT12.7 ejecutándose en SPM12 v7219 (Welcome Department of Cognitive Neurology, Londres, Reino Unido, https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/). Los protocolos de preprocesamiento VBM estándar de CAT12 como se describe en el manual CAT12.7 se emplearon en la tubería. Brevemente, las imágenes ponderadas en T1 se corrigieron por sesgo, se segmentaron en materia gris (GM), materia blanca (WM) y líquido cefalorraquídeo (LCR) utilizando la función de segmentación unificada de SPM para la segmentación y el registro inicial, con optimización adicional de la segmentación ( ej., usando segmentación adaptativa local y máxima adaptativa a segmentación posterior) y normalizado espacialmente al espacio estándar del Instituto Neurológico de Montreal (MNI) usando la plantilla ICBM-152 (East Asian, los resultados adicionales obtenidos con la plantilla del Cáucaso no afectaron los resultados, ver suplementos Fig. S13) con un tamaño de vóxel de 2 × 2 × 2 mm. Las imágenes GM se suavizaron con tres núcleos gaussianos con núcleos de suavizado de uso común (8, 10 y 12 mm) a todo lo ancho a la mitad del máximo (FWHM) para el análisis estadístico posterior y se estimó el volumen intracraneal total (TIV) para corregir las diferencias individuales en tamaño del cerebro Se aplicaron los parámetros predeterminados a menos que se indique lo contrario.

Se establecieron dos canalizaciones de preprocesamiento predeterminadas diferentes en FSL56,57: (1) FSLVBM (https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/FSLVBM) y (2) FSLANAT (https://fsl. fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/fsl_anat). La canalización predeterminada de FSLVBM incluía los siguientes cuatro pasos: Primero, se eliminó tejido no cerebral mediante BET (fslvbm_1_bet). En segundo lugar (fslvbm_2_template), la segmentación por tipo de tejido se realizó a través de la Herramienta de segmentación automatizada (FAST), para segmentar las imágenes en GM, WM y LCR. En tercer lugar, los resultados se registraron de forma no lineal en la plantilla GM ICBM-152 utilizando la herramienta de registro FNIRT y luego se creó una plantilla específica del estudio. Finalmente, las imágenes GM se registraron de forma no lineal en la plantilla específica del estudio mediante FNIRT (fslvbm_3_proc). Por el contrario, FSLANAT es una canalización general para el procesamiento de imágenes anatómicas que abarca los siguientes pasos (fsl_anat). Cabe destacar que el orden de procesamiento es diferente al de FSLVBM y los resultados finales son datos segmentados en el espacio nativo. Primero, todas las imágenes ponderadas en T1 se reorientaron a la orientación MNI estándar (fslreorient2std) y se recortaron automáticamente (robustfov). En segundo lugar, se realizó la corrección del campo de polarización para la corrección de la falta de homogeneidad de RF/B1 (FAST). En tercer lugar, la tubería hizo extracción de cerebro (BET) y segmentación de tipo de tejido (FAST). El cálculo de TIV para FSLANAT y FSLVBM se adhirió a los protocolos proporcionados por el proyecto ENIGMA (http://enigma.ini.usc.edu/protocols/imaging-protocols/protocol-for-brain-and-intracranial-volumes/# FSL).

sMRIPrep 0.6.2 (Esteban, et al.58, RRID:SCR_016216, https://www.nipreps.org/smriprep/) es una canalización de preprocesamiento de datos de resonancia magnética estructural diseñada para proporcionar una solución de última generación y de fácil acceso. interfaz que es resistente a las variaciones en los protocolos de adquisición de escaneo y que requiere una intervención mínima del usuario, al mismo tiempo que proporciona informes de salida y errores fácilmente interpretables y completos. El flujo de trabajo se basa en Nipype 1.5.0 (Gorgolewski, et al.59, RRID:SCR_002502). También se utiliza un flujo de trabajo similar en el flujo de trabajo de preprocesamiento anatómico fMRIPrep (Esteban, et al.58, https://fmriprep.org/). En el presente estudio, la imagen ponderada en T1 (T1w) se corrigió por falta de uniformidad de intensidad (INU) con N4BiasFieldCorrection60, distribuida con ANT 2.2.0 (Avants et al.61, RRID:SCR_004757), y se usó como referencia T1w. a lo largo del flujo de trabajo. Luego, la referencia T1w se eliminó con una implementación de Nipype del flujo de trabajo antsBrainExtraction.sh (de ANT), utilizando OASIS30ANT como plantilla de destino. La segmentación del tejido cerebral de LCR, WM y GM se realizó en el T1w extraído del cerebro usando fast (FSL 5.0.9, RRID:SCR_002823, Zhang et al.62). Teniendo en cuenta que sMRIPrep no proporciona ninguna estimación de TIV, el tamaño del cerebro correspondiente para el análisis se calculó resumiendo los tipos de tejido (GM + WM + CSF).

Para reducir aún más la variabilidad inducida por la normalización espacial, las canalizaciones FSLANAT, FSLVBM y sMRIPrep utilizaron la misma normalización. En detalle, sMRIPrep y FSLANAT se usaron principalmente para segmentar datos de GM, WM y CSF, y luego los datos se integraron en la canalización de FSLVBM. Para el procesamiento en estas canalizaciones, excluimos las etapas iniciales de extracción de cerebro (fslvbm_1_bet) y segmentación (primera parte de fslvbm_2_template) y sometimos los resultados de GM segmentados (en el espacio nativo) a fslvbm_2_template y fslvbm_3_proc para producir datos de GM modulados.

Para mantener la coherencia del preprocesamiento dentro de cada plataforma, se utilizó la función fslmaths para suavizar los datos procesados ​​por FSL (FSLVBM, FSLANAT y sMRIPrep) con núcleos de suavizado comparables (sigma = 3,5, 4,3, 5,2, aproximadamente correspondientes a FWHM: 3,5 × 2,3 = 8,05 ≈ 8 , 4,3 × 2,3 = 9,89 ≈ 10 y 5,2 × 2,3 = 11,96 ≈ 12) como datos CAT. Para el preprocesamiento CAT, el suavizado SPM se realizó con FWHM = 8, 10 y 12, respectivamente.

En resumen, de acuerdo con las funciones utilizadas para procesar los datos, las cuatro canalizaciones podrían dividirse en tres canalizaciones basadas en FSL (FSLANAT, FSLVBM y sMRIPrep que emplean la función de segmentación, FAST, de FSL) y en canalizaciones basadas en CAT. Dentro de las canalizaciones basadas en FSL, FSLVBM empleó un procesamiento adicional después de la segmentación, mientras que FSLANAT empleó un orden diferente de los pasos de procesamiento. La tubería sMRIPrep representa una tubería interna basada en diferentes paquetes de neuroimagen, incluidos FSL, Nipype, ANT, etc. CAT empleó pasos funcionalmente similares, como corrección de sesgo, segmentación, normalización espacial, suavizado y modulación, pero estos pasos se basaron en Enfoques de procesamiento específicos de CAT en lugar de basados ​​en FSL. Además, CAT incorpora pasos adicionales, como la segmentación unificada implementada por SPM12, y más pasos de optimización, como la eliminación de ruido. Los diferentes pasos y funciones de procesamiento pueden introducir variabilidad en el preprocesamiento de datos y los resultados estadísticos. Es de destacar que nuestro enfoque principal fue determinar las diferencias que pueden resultar de la aplicación de los pasos de procesamiento predeterminados o recomendados dentro de las diferentes canalizaciones en lugar de segregar específicamente los detalles técnicos que conducen a la variabilidad.

Los coeficientes de correlación de Pearson se emplearon para calcular la similitud espacial de los mapas GM modulados de los datos preprocesados ​​de las cuatro canalizaciones para el conjunto de datos 1 (masculino y femenino) y el conjunto de datos 2, y en diferentes núcleos de suavizado (ver Fig. S2). Se establecieron mapas de similitud espacial en las canalizaciones de procesamiento para mostrar su distribución (Fig. S2) y revelaron patrones muy similares en los datos sin suavizar y los datos procesados ​​con tres núcleos de suavizado diferentes (FWHM 8, 10 y 12). Por lo tanto, los análisis estadísticos adicionales se centraron en los valores r transformados en z de los datos suavizados FWHM 8. El examen de la similitud espacial dentro de las similitudes de la tubería por medio de modelos ANOVA reveló un efecto principal significativo de la tubería, en particular, una alta similitud espacial dentro de los datos procesados ​​por la tubería CAT y una alta variación entre las tuberías (Fig. S3, datos sin suavizar ver Fig. S14) para los conjuntos de datos 1 y 2 (Bonferroni corregido p < 0.01).

La replicabilidad entre canalizaciones se evaluó mediante dos enfoques: (1) la replicabilidad univariante a nivel de vóxel se examinó mediante el coeficiente de correlación intraclase (ICC) implementado por un modelo mixto lineal en DPABI63, consulte el material complementario, y (2) la replicabilidad multivariante de todo el cerebro, utilizando el coeficiente de correlación intraclase de imagen (I2C2), que representa un modelo de error de medición de imagen multivariante5. ICC (ICC (3,1) con modelos mixtos lineales como se usa en el estudio actual) e I2C2 pueden estimar la consistencia entre las diferentes canalizaciones a nivel de vóxel o de todo el cerebro, respectivamente5,64. La replicabilidad entre las canalizaciones evaluada por el coeficiente se interpreta comúnmente de la siguiente manera: <0,4 deficiente; 0,4–0,59 regular; 0,60–0,74 bueno; >0,74 excelente64,65,66.

Para tener en cuenta las posibles interacciones entre el preprocesamiento y los procedimientos estadísticos inferenciales, todos los análisis univariados del estudio actual se realizaron en SPM12 y en diferentes correcciones de comparaciones múltiples. Los análisis incluyen pruebas de parámetros estadísticos convencionales (umbral a nivel de vóxel p < 0,001 y pFWE a nivel de grupo < 0,05 con nivel de vóxel de formación de grupo inicial p < 0,001 respectivamente), así como mejora de grupo sin umbral (TFCE con 5000 permutaciones, umbral a p < 0,001 y pFWE < 0,05, respectivamente). Para completar, los resultados de nivel de vóxel no corregidos (p <0.001 y TFCE p <0.001) se proporcionan en las Figs. de material complementario. S15 y S16, y resultados después de excluir el efecto de plantilla y el cálculo de TIV en la Fig. S17.

Se emplearon pruebas t de muestras independientes para determinar diferencias significativas en el volumen de materia gris regional entre hombres y mujeres. La edad y el TIV se incluyeron en los modelos como se recomienda para los análisis de VBM para controlar las variaciones relacionadas con la edad y el tamaño global del cerebro.

Se emplearon modelos de regresión lineal múltiple para explorar las asociaciones entre la edad y el GMV regional, incluido el sexo y la TIV como covariables.

Se adoptó un marco de aprendizaje automático de última generación en neuroimagen40 para explorar si el uso de las diferentes canalizaciones afectará la precisión de la predicción del sexo y la edad por medio de variaciones estructurales cerebrales distribuidas (mapas GMV). Para la predicción categórica (sexo), los 200 participantes sanos del conjunto de datos 1 se dividieron en dos muestras independientes emparejadas por sexo y edad, que sirvieron como conjuntos de datos de entrenamiento y prueba, respectivamente. Se empleó una máquina de vectores de soporte (SVM, C = 1) para desarrollar un clasificador de sexo basado en MVPA. La SVM se entrenó con los datos de entrenamiento (n = 100) con una prueba de arranque para encontrar características estables (5000 permutaciones, pFDR < 0,05). A continuación, estas características se utilizaron para entrenar el modelo por medio de una validación cruzada de cinco veces. Los patrones resultantes se probaron posteriormente en la muestra de prueba independiente (n = 100) para determinar la precisión de la predicción dentro y entre canalizaciones para el sexo. Para estimar el tamaño del efecto de cada clasificación se empleó la d de Cohen para diseños entre sujetos67. Para la predicción de una variable continua (edad), se entrenó un modelo de regresión de vector de soporte (SVR, epsilon = 0.1, C = 1) en el conjunto de datos 2. Se usó una prueba de arranque (5000 permutaciones, pFDR < 0.05) para encontrar características estables. Estas características y una validación cruzada de cinco veces se aplicaron para entrenar el modelo. A continuación, se cuantificó el rendimiento de la predicción mediante la evaluación de la fuerza de la correlación entre la edad prevista y la edad real para dentro y entre tuberías. El rendimiento previsto estable después de excluir el efecto de plantilla y los patrones previstos estables también se proporcionaron en las Figs. S18 y S19.

Cabe destacar que el objetivo de la MVPA no era determinar un algoritmo optimizado o un conjunto de características para predecir el sexo o la edad, sino determinar si las diferentes canalizaciones de procesamiento afectan la precisión de la predicción y si los mapas GMV generalmente codifican información biológicamente significativa.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de investigación de Nature vinculado a este artículo.

Los mapas estadísticos sin umbral y las imágenes de peso de patrón están disponibles en OSF (https://osf.io/p5b6f/). El conjunto de datos 2 está disponible para su descarga en un depósito de Amazon Web Services S3 de la Iniciativa internacional de intercambio de datos (http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/s3/index.html) bajo una licencia Creative Commons: Attribution Non- Comercial. Se pueden obtener otros datos de los autores correspondientes previa solicitud razonable.

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Este trabajo fue apoyado por China MOST2030 Brain Project No. 2022ZD0208500, National Key Research and Development Program of China (Grant No. 2018YFA0701400), National Natural Science Foundation of China (NSFC, No 91632117, 31700998, 31530032).

Estos autores contribuyeron igualmente: Xinqi Zhou, Benjamin Becker.

El Centro de Medicina Psicosomática, Centro Provincial de Salud Mental de Sichuan, Hospital Popular Provincial de Sichuan, Laboratorio Clave del MOE para Neuroinformación, Laboratorio Clave de Imágenes por Resonancia Magnética de Alto Campo de la Provincia de Sichuan, Universidad de Ciencia y Tecnología Electrónica de China, Chengdu, China

Xinqi Zhou, Renjing Wu, Yixu Zeng, Ziyu Qi, Stefania Ferraro, Lei Xu, Xiaoxiao Zheng, Jialin Li, Meina Fu, Shuxia Yao, Keith M. Kendrick y Benjamin Becker

Instituto de Ciencias Cerebrales y Psicológicas, Universidad Normal de Sichuan, Chengdu, China

Xinqi Zhou y Lei Xu

Departamento de Neurorradiología, Fundación Instituto Neurológico Carlo Besta, Milán, Italia

Estefanía Ferraro

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Concibió el estudio: XZ y BB; Diseñado el estudio: XZ y BB; Realizó el análisis: XZ y RW; Interpretó los resultados: XZ, YZ, ZQ, SF, LX, XXZ, JL y MF; Redactó el manuscrito: XZ; Realizó revisiones críticas del manuscrito: SY, KK y BB Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Xinqi Zhou o Benjamin Becker.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Communications Biology agradece a Oscar Esteban y a los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Editores principales de manejo: Jeanette Mumford, Karli Montague-Cardoso y Gene Chong.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Reimpresiones y permisos

Zhou, X., Wu, R., Zeng, Y. et al. La elección de la tubería de procesamiento de morfometría basada en Voxel impulsa la variabilidad en la ubicación de los marcadores cerebrales neuroanatómicos. Comun Biol 5, 913 (2022). https://doi.org/10.1038/s42003-022-03880-1

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Recibido: 03 julio 2021

Aceptado: 23 de agosto de 2022

Publicado: 06 septiembre 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-022-03880-1

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